Nature子刊：揭示莫那比拉韦抑制SARS-CoV-2病毒复制的分子机制

2021年8月18日讯/生物谷BIOON/---莫那比拉韦（Molnupiravir），又称为EIDD-2801/MK4482，是一种核糖核苷类似物，可抑制多种RNA病毒的复制，包括SARS-CoV-2。EIDD-2801是抗病毒化合物EIDD-1931的口服形式；它可以作为药丸服用，并能被适当吸收，然后进入肺部。

EIDD-2801和EIDD-1931（也缩写为NHC）的化学结构式，图片来自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax5866。

美国最近获得了170万剂可能有助于治疗COVID-19患者的莫那比拉韦。在初步研究中，莫那比拉韦减少了SARS-CoV-2冠状病毒的传播。利用莫那比拉韦治疗COVID-19的临床试验目前正在进行。

在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克生物物理化学研究所和维尔茨堡大学的研究人员如今阐明了莫那比拉韦的分子作用机制。这种抗病毒化合物将类似RNA的构成单元（building block）---RNA碱基类似物---整合到SARS-CoV-2的RNA基因组中。如果这种遗传物质被进一步复制，就会产生有缺陷的RNA拷贝，这种病原体就不能再传播。相关研究结果于2021年8月11日在线发表在Nature Structural & Molecular Biology期刊上，论文标题为“Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis”。

自COVID-19大流行发生以来，许多科学项目着手研究对付SARS-CoV-2的措施。科学家们正在全力以赴地开发各种疫苗和药物，取得了不同程度的成功。去年，抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）获得了关注，并成为第一种获批的用于治疗COVID-19的药物。包括马克斯-普朗克生物物理化学研究所的Patrick Cramer和维尔茨堡大学的Claudia Höbartner在内的研究已表明为何瑞德西韦对这种病毒的作用相当弱。

莫那比拉韦是另一种抗病毒候选药物，最初是为了治疗流感而开发的。根据初步临床试验，该化合物有望对SARS-CoV-2高度有效。Cramer解释说，“知道一种新药在起作用是重要的，也是好的。然而，同样重要的是了解莫那比拉韦在分子水平上是如何起作用的，以便为进一步的抗病毒药物发展提供新的见解。根据我们的结果，莫那比拉韦分两个阶段发挥作用。”

基因组中的突变阻止了这种病毒的传播

莫那比拉韦是一种口服药物，通过在体内的代谢而被活化。当它进入细胞时，它被转化为类似RNA的构成单元。在第一阶段，称为RNA聚合酶的病毒复制机器将这种构成单元整入SARS-CoV-2的RNA基因组。然而，与延缓病毒RNA聚合酶的瑞德西韦不同的是，莫那比拉韦并不直接干扰这种病毒复制机器的功能。相反，在第二阶段，这种类似RNA的构成单元与病毒遗传物质的构成单元相连接在一起。论文第一作者、Cramer实验室的博士生Florian Kabinger说，“当病毒RNA随后被复制以产生新的病毒时，它包含许多错误，即所谓的突变。结果就是这种病原体不能再增殖了。”

抗病毒候选药物molnupiravir(黄色)被整入病毒RNA，在那里它导致突变(紫色)，最终阻止病毒复制，图片来自MPI f. Biophysical Chemistry/ Florian Kabinger, Christian Dienemann and Patrick。

莫那比拉韦似乎还能引发其他RNA病毒的突变，防止它们进一步传播。Höbartner说，“这种化合物有可能被用来治疗许多病毒性疾病。莫那比拉韦有很大的潜力。”目前，这种有前途的候选药物正处于3期临床研究中，它正在大量的患者身上进行测试。莫那比拉韦是否可以安全地被批准为药物，可能将在今年下半年宣布。美国政府已经很乐观，最近已经获得了大约170万个剂莫那比拉韦，价值超过10亿美元。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Florian Kabinger et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nature Structural & Molecular Biology, 2021, doi:10.1038/s41594-021-00651-0.