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Genes & Devel:识别出胰腺器官发生过程中内分泌分化的主要负向调节子—REST

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来源:本站原创 2021-08-18 22:27

2021年8月18日 讯 /生物谷BIOON/ --如今,多种转录因子被证明能促进胰腺β细胞的分化,然而研究人员对负向调控因子却知之甚少;早期的表观基因组研究结果表明,转录抑制因子REST或能作为胚胎胰腺内分泌发生的抑制子,然而,胰腺中REST敲除的小鼠往往不能显示出异常数量的内分泌细胞,这就表明,REST并不是机体内分泌分化的主要调节子。近日,一篇发表在国

2021年8月18日 讯 /生物谷BIOON/ --如今,多种转录因子被证明能促进胰腺β细胞的分化,然而研究人员对负向调控因子却知之甚少;早期的表观基因组研究结果表明,转录抑制因子REST或能作为胚胎胰腺内分泌发生的抑制子,然而,胰腺中REST敲除的小鼠往往不能显示出异常数量的内分泌细胞,这就表明,REST并不是机体内分泌分化的主要调节子。近日,一篇发表在国际杂志Genes and Development上题为“REST is a major negative regulator of endocrine differentiation during pancreas organogenesis”的研究报告中,来自巴塞罗那大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新基因,其在胰腺早期发育期间对于促进胰岛素产生细胞的数量至关重要,这一盐焗结果或能促进科学家们在糖尿病研究领域的进展,并有望帮助开发出新型的疾病替代疗法。

图片来源:http://genesdev.cshlp.org/content/early/2021/08/11/gad.348501.121

文章中,研究人员在小鼠模型、斑马鱼模型和人类胰腺类器官中对名为REST的RE1沉默转录基因进行了研究,此前研究人员推测该基因在胰腺发育过程中扮演着重要角色,尽管迄今为止仍无定论。研究者发现,REST在尚未发生分化的胚胎胰腺细胞以及形成胰腺导管的成体细胞中会进行表达,但他们并没有在产生胰岛素的成体β细胞中检测到REST的活性。

通过对小鼠模型进行研究,结果表明,在早期胚胎阶段,即胰腺形成之前剔除REST基因或会导致产生胰岛素细胞的数量增加一倍,而且这些细胞的功能一直能被维持到成年阶段,所有小鼠的体重都会表现正常;利用斑马鱼模型进一步研究发现,β细胞的形成也得到了类似的促进。当胰腺已经形成后,失活REST或许并不能够促进β细胞的形成,出生后不久REST被失活的小鼠往往会表现出对内分泌细胞形成的短暂促进,但这并不足以持续到成年时期。在人类胰腺类器官中失活REST也并不能够导致β细胞的形成,尽管研究人员确实检测到了内分泌基因活性的增加。

朗格汉斯岛的横截面。

图片来源:Meritxell Rovira,et al. Genes and Development (2021). DOI:10.1101/gad.348501.121

研究者Jorge Ferrer表示,尽管对胰腺的发育非常重要,但如今我们研究发现,REST并不是机体内分泌分化的唯一“守护者”,然而,如果有一天我们开发出了一种药物混合制剂来促进胰腺中胰岛素产生细胞的水平,那么我推测,REST抑制剂或许就是其中的一种配方。如今研究人员正在检测确定是否REST抑制剂能被用来人工增加培养液中β细胞的形成。能够促进或取代胰腺中产生胰岛素的胰腺β细胞的新型疗法或将会改变糖尿病的治疗,目前糖尿病在全球影响着超过4亿人口的健康。对于1型糖尿病患者而言,唯一替代每天注射胰岛素的手段就是进行移植手术,这仍然需要患者服用免疫抑制药物来抑制潜在的副作用,然而目前移植受到了器官捐献者短缺的阻碍,而能够直接增加胰腺中现有胰腺β细胞的数量或许将能克服多种障碍。

REST目前已经被列入到了胰腺发育期间内分泌分化主要抑制子的名单中,REST调节子将很有可能在未来促进实验模型系统或糖尿病替代疗法中通过操控来促进内分泌生成的过程中扮演着关键角色。综上,本文研究结果表明,REST依赖性的抑制作用或能确保胚胎胰腺祖细胞对分泌细胞的平衡产生。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Meritxell Rovira,Goutham Atla, Miguel Angel Maestro, et al. REST is a major negative regulator of endocrine differentiation during pancreas organogenesis, Genes and Development (2021). DOI:10.1101/gad.348501.121

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