Nature子刊：利用聚焦超声波控制CAR-T细胞在实体瘤中的活性，可降低脱靶效应

2021年8月16日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员开发出一种癌症免疫疗法，该疗法将超声波与癌症杀伤性免疫细胞相组合，在破坏恶性肿瘤的同时，保留正常组织。这种新的实验性疗法明显减缓了小鼠体内实体癌肿瘤的生长。相关研究结果于2021年8月12日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上，论文标题为“Control of the activity of CAR-T cells within tumours via focused ultrasound”。论文通讯作者为加州大学圣地亚哥分校生物工程教授Yingxiao Wang和生物工程荣誉教授Shu Chien。

这项研究解决了癌症免疫治疗领域的一个长期问题：如何使嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法安全有效地治疗实体瘤。

CAR-T细胞疗法是一种有希望的治疗癌症的新方法。它涉及收集患者的T细胞，并对其进行基因改造，使其在表面上表达称为CAR的特殊受体，以识别癌细胞上的特定抗原。然后将由此产生的CAR-T细胞输注相同患者体内，使之寻找并攻击表面有癌症抗原的细胞。

CAR-T细胞疗法在治疗一些血癌和淋巴瘤方面效果很好，但对实体瘤却没有效果。这是因为这些肿瘤上的许多靶抗原也在正常组织和器官上表达。这可能会导致毒副作用，使正常的组织细胞死亡，这种毒副作用被称为非肿瘤组织的在靶效应（on-target off-tumor effects，以下简称脱靶效应）。

论文第一作者、Wang实验室项目科学家Yiqian Wu说，“CAR-T细胞是如此强大，它们也可能攻击低水平表达靶抗原的正常组织。标准CAR-T细胞的问题是，它们总是处于活性状态---它们总是表达CAR蛋白，所以你无法控制它们的激活。”

为了解决这个问题，这些作者采用了标准的CAR-T细胞，并重新设计了它们，使它们只在施加超声波能量时表达CAR蛋白。这使得他们能够选择CAR-T细胞的基因在何处以及何时被开启。

Wang说，“我们利用超声波成功地在体内直接控制CAR-T细胞进行癌症免疫治疗。”Wang指出，使用超声波令人振奋的是，它可以穿透皮下几十厘米，因此这种类型的疗法有可能非侵入性地治疗深埋在体内的肿瘤。

这些作者开发的这种癌症免疫疗法包括将重新设计的CAR-T细胞注射到小鼠的肿瘤中，然后将一种小型超声波换能器放在肿瘤上方的皮肤区域，以激活CAR-T细胞。这种超声波换能器使用所谓的聚焦超声波束，将短脉冲的超声波能量聚焦或集中到肿瘤上。这导致肿瘤适度升温--在这种情况下，温度达到43摄氏度（109华氏度）---而不影响周围组织。这项研究中的CAR-T细胞配备了一种只有在受热时才表达CAR蛋白的基因。因此，CAR-T细胞只在施加超声波的地方表达CAR蛋白。

FUS系列超声波诱导的靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的CAR-T细胞的体外功能。图片来自Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00779-w。

这些作者将他们的CAR-T细胞与标准CAR-T细胞进行了测试。在接受这种新型CAR-T细胞治疗的小鼠中，只有暴露在超声波下的肿瘤受到攻击，而身体的其他组织则不受影响。但在接受标准CAR-T细胞治疗的小鼠中，所有表达靶抗原的肿瘤和组织都受到了攻击。

Wu说，“这表明我们的CAR-T细胞疗法不仅有效，而且更安全。它的脱靶效应最小。”

不过，这项研究仍处于早期阶段。这些作者将在进入临床试验之前进行更多的临床前测试和毒副作用研究。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yiqian Wu et al. Control of the activity of CAR-T cells within tumours via focused ultrasound. Nature Biomedical Engineering, 2021, doi:10.1038/s41551-021-00779-w.