Nature：重磅！科学家开发出一种“调光开关”系统来帮助控制基因疗法！

2021年7月30日 讯 /生物谷BIOON/ --截至目前为止，基因疗法往往依赖于无法进行精细化控制的复杂“构建物”，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Regulated control of gene therapies by drug-induced splicing”的研究报告中，来自费城儿童医院等机构的科学家们通过研究开发了一种“调光开关”系统（"dimmer switch" system），其或能控制基因疗法载体所表达的蛋白质水平；该系统基于一种利用口服小分子的替代RNA剪接技术，同时其还能在包括大脑在内的整个机体组织中有效发挥作用。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03770-2

研究者Beverly L. Davidson表示，如今我们将基因疗法领域提升到了一个全新的水平，在这一领域中我们能对疗法剂量精细化调整从而使得基因疗法安全、实用且成功；本文研究结果表明，通过使用剪接调节器联合基因疗法工具，就能控制基因疗法载体所表达的蛋白剂量，从而使其获得最大的治疗效果。基因疗法的许多研究进展涉及到其运输系统，即以工程化病毒载体或脂质纳米颗粒的形式，但尽管这些载体的改进能有效将疗法运输到靶向组织中，所运输的“货物”和控制由此所产生的基因表达的元件似乎并没有得到同样多的关注。一旦基因疗法被成功送入组织中，就很难调节其表达水平了。而过多的表达常常会给患者带来毒性效应，表达量过少可能就意味着患者无法获得治疗的预期效益。

为了解决这一问题，研究人员就开发了一种名为Xon的运输系统，其能通过使用“调光开关”来控制蛋白质的翻译，从而根据需要提高或降低蛋白质的表达水平；这种方法采用了替代性的RNA剪接技术，该技术能允许单一基因编码多种蛋白，这取决于RNA的剪接方式；使用Xon系统，基因疗法载体中的“货物”就处于无活性状态，直到使用口服药物为止；这就会驱动所需的纠正基因进行拼接从而形成其活性形式。

研究者Alex Mas Monteys博士指出，新开发的开关不仅能控制蛋白质的水平，如果需要的话，其还能通过简单的摄入口服生物可用性药物来被反复诱导；文章中，研究人员利用Xon系统对小鼠进行研究来调整其机体中红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的水平，红细胞生成素能被用来治疗与肾脏疾病相关的贫血症。研究者发现，这种运输系统能将红细胞的比容水平诱导到比基线水平高60%-70%的程度，而这取决于剂量，一旦该水平缓慢下降到基本水平时，该系统就能被再次使用从而安全地重新诱导，就好像慢性肾脏疾病患者需求的那样。

对不同的启动子所表达的SF3B3-Xon进行分析。

图片来源：Monteys, A.M., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03770-2

这项研究是科学家们多年联合研究的一部分，目前研究人员正在开发新一代小分子剪接调节器和Xon系统，从而在多个临床应用中实现精细化的基因调节；研究者还表示，Xon系统还能用于控制基因产物的表达，当其处于高水平状态时就会对大脑产生一定的毒性作用。研究者Davidson表示，一种药物的剂量能够决定你所希望其表达的程度，随后该系统就能以与蛋白质半衰期有关的速度自动减弱，我们可以设想一种药物只给予一次的情况，比如控制基因编辑所需要的外源性蛋白的表达或以有限的频率来控制蛋白质的表达水平。由于研究人员所测试的剪接调节器是口服形式的，因此采用基于Xon盒的病毒载体所控制的蛋白质表达的依从性应该较高。

尽管本文研究重点将Xon用于通过病毒载体传递的基因疗法中，但研究人员指出，其也能被工程化修饰用于CAR-T细胞疗法中；综上，本文研究结果表明，Xon系统或能用来暂停治疗并让T细胞得到充分的休息，此外，由于所用药物的口服生物可利用性和安全性，Xon开关系统还能提供一种前所未有的机会来完善和定制基因疗法在人类机体中的应用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Monteys, A.M., Hundley, A.A., Ranum, P.T. et al. Regulated control of gene therapies by drug-induced splicing. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03770-2