Hepatology：ZEB1通过肿瘤去分化和肿瘤间质旁分泌信号促进胆管癌进展

ZEB1是一种促进转移和干细胞特征的转录因子，它与胆管癌(CCA)预后不良有关，CCA是一种富含癌症相关成纤维细胞(CAF)的促结缔组织增生性癌症。在这里，作者的研究目标是确定ZEB1在CCA恶性和间质中的调节功能。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34297412/

胆管癌(CCA)包括一组从胆道上皮层发展而来的异质性恶性肿瘤。CCA是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。延迟诊断往往会影响手术切除，而手术切除是唯一有效的治疗选择，仅适用于20%的病例。不符合手术条件的患者接受吉西他滨和顺铂(GEMCIS)联合姑息治疗。肿瘤切除后的高复发率和化疗耐药是导致CCA预后极差的原因。因此，有必要研究CCA发病的分子机制，以确定新的潜在治疗靶点。目前，CCA的发病机制在很大程度上仍不清楚。

上皮向间充质转化(EMT)是细胞失去上皮特性而获得间质特性的动态可逆过程。这一过程在转移性癌细胞的形成、干细胞特性的获得以及对多种化疗药物和靶向治疗的化疗耐药性的诱导中起着重要作用。不同的细胞外信号通过增加3个主要家族的EMT诱导转录因子(EMT-TF)的表达来促进EMT：Snai(蜗牛和鼻涕)，twist(Twist1和TWIST2)和Zeb(ZEB1和ZEB2)。ZEB1属于锌指E-box结合蛋白家族，能够识别某些基因启动子中的E-box序列，作为转录抑制因子(即E-cadherin)或激活因子。在人类中，ZEB1在不同类型的癌症中异常表达，包括肿瘤和间质细胞，即肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和内皮细胞。值得注意的是，ZEB1在肿瘤和间质细胞中的表达与胰腺导管腺癌的早期复发和不良预后有关。肿瘤细胞旁分泌信号促进肿瘤进展。同样，CCA的特点是致密的促结缔组织间质，富含CAF，来源于肝星状细胞(HSC)或门脉肌成纤维细胞，并参与肿瘤的进展和化疗耐药。

描述研究主要结果的示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34297412/

ZEB1与人肝内CCA(ICCA)预后不良有关。然而，对其在CCA中的细胞表达和功能知之甚少。因此，本研究旨在通过临床前模型和人CCA标本来确定ZEB1在CCA肿瘤细胞和CAF中的表达及其在这两种细胞之间相互作用中的潜在功能。在这里，作者描述了ZEB1在CCA中的一个新的双重功能。研究数据表明，ZEB1通过获得EMT/癌症干细胞(CSC)表型，促进CCA肿瘤细胞去分化，同时上调CTGF，促进促纤维化微环境的发展。此外，ZEB1通过调节HGF和IL6的表达影响恶性细胞和间质肌成纤维细胞之间的交叉通讯，最终导致CCA的进展。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Cindy Lobe et al. ZEB1 promotes cholangiocarcinoma progression through tumor dedifferentiation and tumor-stroma paracrine signaling. Hepatology. 2021 Jul 23. doi: 10.1002/hep.32069.