Nat Immunol：人AIOLOS突变蛋白通过干扰IKAROS损害适应性免疫机制

2021年7月18日讯/生物谷BIOON/---原发性免疫缺陷，如严重联合免疫缺陷病（SCID），是在免疫系统不能正常工作时发生的，导致对各种感染、自身免疫疾病和癌症的易感性增加。这些疾病大多是遗传性的，有一种内在遗传原因。在一项新的研究中，来自日本东京医科牙科大学的研究人员发现一种新的人类遗传性的免疫受损的适应性免疫缺陷是由一种叫做AIOLOS的蛋白质发生突变导致的，这种突变的蛋白质通过一种之前未知的致病机制---称为异源二聚体干扰（heterodimeric interference）---发挥作用。相关研究结果发表在2021年7月的Nature Immunology期刊上，论文标题为“A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS”。

编码IKAROS锌指蛋白（IKAROS zinc finger protein, IKZF）的基因家族与淋巴细胞发育有关，这意味着这个基因家族的突变可能涉及免疫系统缺陷。迄今为止，大多数研究都集中在由基因IKZF1编码的IKAROS蛋白上，不过IKAROS突变导致免疫缺陷的内在机制还没有被完全理解。AIOLOS---IKZF家族的另一个成员，由基因IKZF3编码---突变如今也被发现会导致遗传性免疫缺陷。除了本身不能正常运作外，所产生的AIOLOS突变蛋白还会干扰IKAROS蛋白的运作。

在这项新的研究中，这些作者是在调查一个患者家庭中观察到的以前未描述的遗传性B细胞缺乏症的病因时发现了这种新机制。在对所有的蛋白质编码基因进行测序后，他们将研究重点放在AIOLOS上，因为IKAROS是已知的B细胞缺乏症的原因。他们表明，这个患者家族中存在的AIOLOS突变形式不仅仅是不能发挥作用，而且还积极地与编码这种蛋白质的正常版本的DNA序列不同的DNA序列结合。

他们继续使用一种小鼠模型，该模型含有在患者身上发现的同等AIOLOS突变，以便概述内在的致病机制。AIOLOS和IKAROS结合在一起，形成一种异源二聚体。AIOLOS的突变形式保留了结合IKAROS的能力，但随后干扰了IKAROS的正常功能，并导致这种异源二聚体被招募到基因组的不正确区域。

论文第一作者Motoi Yamashita说，“这是一种新的致病机制，我们称之为异源二聚体干扰。这种异源二聚体中的突变蛋白劫持了正常搭档蛋白的功能。”

这些作者随后能够通过剔除AIOLOS突变蛋白的二聚化结构域来拯救这种小鼠模型中的一些免疫功能。论文共同通讯作者Tomohiro Morio说，“我们能够拯救我们小鼠模型中的表型这一事实表明了一种潜在的治疗方法。剔除AIOLOS突变蛋白中负责结合IKAROS的结构域可以改善患者身上观察到的免疫缺陷。”

这种新的致病机制---异源二聚体干扰---的发现，很可能有助于阐明许多其他疾病过程，如自身免疫疾病和癌症产生，在这些疾病中，突变蛋白以同样的方式发挥作用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Motoi Yamashita et al. A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS. Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-021-00951-z.