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Molecular Cancer:CHEK1和CircCHEK1_246aa诱发多发性骨髓瘤染色体不稳定和骨损伤形成

  1. 多发性骨髓瘤
  2. 环状RNA

来源:本站原创 2021-07-06 15:40

多发性骨髓瘤(MM)仍是一种不治之症,其特征是骨髓浆细胞克隆性增生。因此,有效的治疗干预必须同时针对骨髓瘤细胞和骨髓利基。该研究结果表明,靶向CHEK1mRNA和CircCHEK1_246aa编码的酶催化中心是一种很有前途的靶向MM细胞和BM利基的治疗方法。图片来源:https://doi.org/10.1186/s12943-021-01380-0多发性骨

多发性骨髓瘤(MM)仍是一种不治之症,其特征是骨髓浆细胞克隆性增生。因此,有效的治疗干预必须同时针对骨髓瘤细胞和骨髓利基。该研究结果表明,靶向CHEK1mRNACircCHEK1_246aa编码的酶催化中心是一种很有前途的靶向MM细胞和BM利基的治疗方法。


图片来源:https://doi.org/10.1186/s12943-021-01380-0

多发性骨髓瘤(MM)是一种起源于骨髓(BM)的浆细胞恶性肿瘤,具有克隆异质性和BM依赖性的特点,尽管新的干预措施,如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和生物疗法已经改善了疾病的预后,但仍是不可治愈的。众所周知,遗传和表观遗传异常、拷贝数改变、克隆异质性和克隆进化与多发性骨髓瘤的增殖、治疗耐药和复发有关,尽管多发性骨髓瘤的发病机制仍不完全清楚,也没有单一的疾病机制被认为是多发性骨髓瘤的共同调节因素。

此外,骨髓微环境支持MM细胞存活和耐药。骨髓破骨细胞、巨噬细胞和脂肪细胞通过不同的机制参与这些病理过程。破骨细胞尤其被认为在多发性骨髓瘤中起核心作用,并在此背景下进行了深入的研究。MM细胞单独与破骨细胞共培养可存活10周以上,而体内黏附于破骨细胞的MM细胞处于静止状态且具有抗药性。此外,核磁共振成像(MRI)检测多发性骨髓瘤(MM)患者的局灶性病变(FLS)显示,FLS的数量与MM的预后呈负相关。由于多发性骨髓瘤的复杂病因和骨髓利基介导的促癌作用,有效的靶向治疗需要针对多发性骨髓细胞和骨髓利基的药物组合。


CHEK1CircCHEK1_246aa通过诱发CIN和骨病变形成促进多发性骨髓瘤恶性进展的图表

图片来源:https://doi.org/10.1186/s12943-021-01380-0

RAS是多发性骨髓瘤中最常见的突变基因,同时抑制检查点激酶1(CHEK1)MK2 MAPK活化蛋白激酶2(MK2)在抑制KRAS突变癌中具有协同作用。因此,作者开始评估MK2CHEK1抑制剂在单一疗法、联合疗法和双重MK2/CHEK2抑制剂中的治疗潜力。在作者先前的研究中,发现MK2在高危MM患者中升高,抑制MK2可以延长MM患者的生存期,抑制MM细胞的生长。随后,作者试图评估CHEK1MM中的作用。尽管已有多篇药理学报告评价了CHEK1抑制剂对多发性骨髓瘤的治疗效果,但CHECK1介导促进多发性骨髓瘤的详细分子机制尚未阐明。本研究首次确定了CHEK1在多发性骨髓瘤细胞生长和耐药性中的作用。此外,作者新发现了一种编码和翻译骨髓瘤细胞中CHEK1激酶催化中心的环状RNA--CircCHEK1_246aa,它有可能被分泌到骨髓微环境中,促进骨髓瘤的增殖和破骨细胞的分化。最后,作者确定了新的下游CHEK1靶点。这些发现对MM恶性和骨损伤形成的潜在的CHEK1依赖机制提供了重要的洞察力。

综上所述,作者的研究结果表明,CHEK1CircCHEK1_246aa部分通过激活CEP170来激活MM CIN。此外,CHEK1CircCHEK1_246aa可诱导MM细胞增殖、耐药和骨损伤形成。选择性靶向CHEK1mRNACHEK1_246aa编码的催化中心可以有效靶向MM细胞的生长、骨损伤的形成以及破骨细胞分化等BM生态位的病理变化。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Chunyan Gu et al. CHEK1 and circCHEK1_246aa evoke chromosomal instability and induce bone lesion formation in multiple myeloma. Mol Cancer. 2021 Jun 5;20(1):84.

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