Cell Rep：识别出一种有望帮助治疗2型糖尿病的新通路！

2021年6月30日 讯 /生物谷BIOON/ --肝脏脂肪堆积是与高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高食欲相关的2型糖尿病发病的标志，在肥胖小鼠机体中，由GABA-转氨酶（GABA-T）所催化的肝脏中GABA的合成或许会被上调。如今2型糖尿病的发病率是1型糖尿病的24倍，而且肥胖率的上升与2型糖尿病的发病率有关，近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“A critical role of hepatic GABA in the metabolic dysfunction and hyperphagia of obesity”的研究报告中，来自亚利桑那大学等机构的科学家们通过研究揭开了一种有望帮助开发2型糖尿病新型疗法的新型靶点。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00677-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS221112472100677X%3Fshowall%3Dtrue#%20

研究者Renquist的实验室一直在开展与肥胖相关疾病的研究，在过去9年里他们一直在深入研究理解肥胖、脂肪肝和糖尿病之间的关联，尤其是机体肝脏如何影响胰岛素的敏感性。众所周知，肥胖是2型糖尿病发生的主要原因，而且长期以来，我们都知道，肝脏中的脂肪水平会随着肥胖发生而不断增加，随着肝脏中脂肪水平的增加，患者的糖尿病发病率也会不断增加。这就表明，肝脏中的脂肪或许可能会引发2型糖尿病，但肝脏中的脂肪是如何促进机体对胰岛素产生耐受性，或者导致胰腺过度分泌胰岛素，仍然是一个谜。

这篇研究报告中，研究人员重点对脂肪肝进行研究，他们测定了肥胖动物模型机体肝脏中所释放出的神经递质，以便更好地理解肝脏如何与大脑相互交流来影响肥胖和糖尿病患者机体中所出现的代谢改变。研究者Renquist说道，我们发现，肝脏中的脂肪增加了抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的释放，随后我们确定了GABA合成的途径以及负责肝脏中GABA产生的关键酶类—GABA转氨酶。

GABA转氨酶的抑制或能改善肥胖患者机体的葡萄糖稳态。

图片来源：Caroline E. Geisler，et al. Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.109301

作为一种天然存在的氨基酸，GABA是中枢神经系统的主要抑制性神经递质，这意味着其会降低机体的神经活性；当肝脏产生GABA时，其就会降低那些从肝脏到大脑的神经活性，因此通过产生GABA，脂肪肝就会减少对大脑的发射活动；这种发射活动的减少就会被中枢神经系统感觉到，从而就会改变影响葡萄糖平衡的信号。为了确定是否增加肝脏中GABA的合成会引发胰岛素耐受性，研究人员对2型糖尿病动物模型进行研究，对肝脏中GABA转氨酶进行了药理性的抑制；抑制过量肝脏GABA的产生会在几天内恢复胰岛素的敏感性，而长期抑制GABA转氨酶则会导致食物摄入量的减少和体重减轻。

于是研究人员就想确定这些研究发现是否能转化为人类，他们发现GABA转氨酶附近的基因组变异与2型糖尿病发生有关；而且在胰岛素耐受的患者中，肝脏中高度表达的基因会参与GABA的产生和释放。此外研究人员还将调查一种市售的FDA批准的GABA转氨酶抑制剂是否能帮助改善肥胖人群的胰岛素敏感性。综上，本文研究结果及时了肝细胞中GABA的产生在与肥胖相关的葡萄糖调节功能障碍和进食行为中所扮演的关键角色。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Caroline E. Geisler，Susma Ghimire，Stephanie M. Bruggink, et al. A critical role of hepatic GABA in the metabolic dysfunction and hyperphagia of obesity, Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.109301