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Genome Biology:揭示转录调节DNA复制起始的分子机制

  1. DNA

来源:北京大学生命科学学院 2021-06-20 13:05

DNA是主要的遗传物质,也是中心法则的源头。DNA代谢包括DNA复制、转录及DNA修复等。其中,DNA复制保证了遗传信息精确完整地传递,而转录则是细胞身份维持和功能调控的关键。DNA复制发生在整个染色质上,而转录则只发生在染色质上的转录区。如果这两个关键的细胞过程碰撞,犹如独木桥上狮虎相遇,会发生什么呢?研究表明,DNA复制和转录在转录区域的相遇会产生大量的





DNA是主要的遗传物质,也是中心法则的源头。DNA代谢包括DNA复制、转录及DNA修复等。其中,DNA复制保证了遗传信息精确完整地传递,而转录则是细胞身份维持和功能调控的关键。DNA复制发生在整个染色质上,而转录则只发生在染色质上的转录区。如果这两个关键的细胞过程碰撞,犹如独木桥上狮虎相遇,会发生什么呢?研究表明,DNA复制和转录在转录区域的相遇会产生大量的DNA损伤[1, 2]。为了尽量规避这种损伤,Bruce Alberts等科学家发现,转录会尽量给DNA复制让路[3];DNA复制也可能会尽量顺向而非对向跨越转录[2, 4](模型阶段,仍待证明)。那么,转录是否就任由DNA复制调控呢?是否会趁DNA复制起始时处于弱势而反过来调控DNA复制呢?

北京大学生命科学学院和北大-清华生命科学联合中心胡家志课题组在Genome Biology在线发表了题为“Transcription shapes DNA replication initiation to preserve genome integrity”的研究论文。在这项工作中,作者利用遗传学和基因组学的方法阐明了哺乳动物中转录调控DNA复制起始以维持基因组稳定性的机理,对于上述问题给出了肯定的答案,这是对中心法则各进程现有调控关系的一个重要补充。

“工欲善其事,必先利其器。”作者首先开发了一种基于双核酸类似物次序插入的测序方法,将DNA复制的单分子金标准方法改造成了一种高通量的测序方法。利用该方法,他们发现了人和小鼠细胞中转录与DNA复制起始的相互排斥现象,即DNA复制起始仅发生在非转录区域,被限制在转录区域之外。进而,利用多种方法抑制转录,他们发现转录终止或抑制之后,DNA复制起始会侵入原本不能进入的转录区域(图1,红色)。进一步,他们发现DNA复制起始的位置改变与DNA复制起始的标志性解旋酶MCM在染色质上的重新排布密切相关(图1,紫色)。而处于DNA复制起始通路更上游的ORC复合体的位置则基本不变(图1,绿色)。该发现与已经发现的ORC和MCM的解偶联现象一致。他们的发现说明转录是促进这一解偶联现象的因素之一,并且转录具有调控DNA复制起始的能力且会抑制DNA复制起始在转录区域的发生。

下一步,作者利用基因编辑工具Cas9的核酸酶失活形式(dCas9)来阻碍特定基因的转录。他们发现dCas9对转录过程的拦截会导致DNA复制起始的标志性解旋酶MCM在拦截位置的轻微富集并进一步引起DNA复制起始(图2,左图)。该结果暗示转录可能通过直接重新部署MCM蛋白以调控DNA复制起始。更为有趣的是,这个结果还说明DNA上的“障碍”结构可能也会引起DNA复制起始,且这个过程可能并不是严格的DNA序列依赖。这与目前的一些研究发现相一致,如DNA二级结构G4被认为是一种有效的复制起始位点[5]。

那么,转录为何要“奋起抗争”,主动调节DNA复制起始呢?作者发现DNA复制过程会在起始位点附近产生大量的DNA损伤,与其它实验室早期的发现一致[6]。同样的DNA损伤发生在基因区域和非基因区域对基因组稳定性的意义显着不同,发生在基因上的DNA损伤对于细胞的功能会有更大的潜在危害。由此,作者提出了“转录推土机”模型来解释转录对DNA复制起始的这一调控现象(图2,右图)。这些发现也引出一系列尚未回答的重要DNA代谢问题:如“DNA复制这一关键生物学过程为何会诱发大量的损伤,成为大多数肿瘤的主因?”“作为转录和DNA复制的载体,染色质结构可以显着调控转录,那么它们是如何影响DNA复制呢?”等等。(生物谷Bioon.com)

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