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以色列理工学院:靶向纳米药物治疗前列腺癌

来源:生物谷 2021-06-08 10:04

近日,以色列理工学院研究者在Drug Resistance Updates杂志上发表了题为"Targeted nanomedicine modalities for prostate cancer treatment"的文章。前列腺癌(PC)是美国男性第二常见的死亡原因。在过去的十年里,通过引入新的治疗方法、先进的功能成像和诊断方法、下一代测序以及改进现有治疗方法在本地化PC中的应用,PC的治疗已经发生了变化。在疾病的不同阶段对PC的治疗可能包括手术、雄激素剥夺治疗(ADT)、化疗和放射治疗。然而,虽然ADT已被证明在PC治疗中是有效的,但它的效果可能是暂时的,因为这些肿瘤经常形成治疗耐药的分子机制,这使得它们即使在睾酮剥夺、雄激素受体信号传导抑制或细胞毒性药物治疗的情况下也能存活和增殖。重要的是,ADT被发现诱导关键的改变,这些改变经常导致转移性肿瘤的形成,表现为治疗难治性表型。因此,为了克服这些严重的治疗障碍,新的PC细胞靶向治疗策略正在被开发出来。其中包括多种平台,使特定的抗肿瘤药物摄取增强,细胞内蓄积增加。研究表明,由于选择性靶向的使用和药物剂量的减少,这些新的治疗方式导致了抗肿瘤活性的增强和全身毒性的降低。靶向和内化的潜在机制是基于选择性配体(连接到载药纳米颗粒或直接连接到抗癌药物)和特定的质膜生物标记物(在PC细胞表面唯一过表达)之间的相互作用。另一种靶向治疗方法是提供独特的基于抗肿瘤信号通路的治疗药物,这些药物对PC细胞具有选择性的细胞毒作用。本文回顾了过去6年有关PC靶向治疗的报道,并讨论了各种靶向治疗策略的优点和局限性。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.drup.2021.100762

癌症是世界范围内发病率和死亡率的主要原因之一。在这方面,前列腺癌(Pc)是导致男性癌症死亡的第二大原因,也是人类恶性肿瘤中的第四大常见癌症。目前治疗早期前列腺癌的方法包括手术、放疗和雄激素剥夺疗法(ADT)。由于睾丸激素缺乏,ADT导致去势,从而阻断对PC细胞增殖、进展和转移至关重要的雄激素信号通路。然而不幸的是,PC细胞经常对激素治疗产生抵抗力,导致局部复发、进展和转移。这种疾病的后一阶段,尽管有ADT,但被称为去势耐受前列腺癌(Crpc),它可以进一步转变为转移性(Mcrpc);后者是一种高度致命的疾病。目前CRPC的治疗包括全身第二代内分泌治疗,然后是联合化疗,其中多西紫杉醇(DTX)和卡氮紫杉醇(CTX)是被批准用于治疗这一阶段疾病的细胞毒药物。与母药紫杉醇(Ptx)一样,dtx和ctx都是紫杉烯,它们促进微管组装,抑制微管解聚,从而产生抗有丝分裂的细胞毒效应。这种治疗受到紫杉烯生物利用度低的限制,因为这些抗有丝分裂药物在血液中的溶解性很差,这是由于对健康组织的副作用,包括骨质疏松、胰岛素抵抗和生活质量下降。

此外,虽然ADT显示出显着的治疗益处,但它的效果是暂时的,因为PC细胞发展了允许它们即使在睾丸激素剥夺的情况下也能存活和增殖的分子机制。在这方面,雄激素剥夺被发现诱导上皮-间充质转化(EMT)、神经内分泌转分化以及肿瘤干细胞样基因表达程序。这些关键的改变也基于转化生长因子-β(转化生长因子-β)信号的异常,导致转移性肿瘤的形成,转移性肿瘤表现为治疗难治的表型。在这方面,在晚期前列腺癌的临床前模型中,抑制转化生长因子-β受体I增强了对抗雄激素药物苯扎鲁胺的反应。

克服这些严重治疗障碍和限制的策略之一是使用纳米颗粒(NP)或药物结合物进行选择性靶向治疗。药物积累和细胞毒性的模式依赖于被动靶向,这依赖于增强的渗透和滞留(Epr)效应,该效应使nps能够从肿瘤渗漏的血管渗入肿瘤,导致肿瘤微环境(Tme)的显着积累,而肿瘤的淋巴引流不良则加强了这一作用。此后,主动靶向的NPs或药物结合物通过受体介导的内吞作用与靶PC细胞相互作用并内化到靶PC细胞。内吞作用的潜在机制是基于与药物或配体修饰的NPs结合的配体与PC细胞表面唯一过表达的肿瘤特异性抗原或明确的受体之间的相互作用。这些特定的肿瘤靶向模式也可用于早期和准确的PC成像和诊断。它们还可以提高这些载药纳米粒的治疗活性,因为它们具有优越的药代动力学和药效学特征,增加了pc的特异性和细胞内的递送,由于使用较低的药物剂量和选择性靶向,导致了较低的全身毒性。已建立的PC生物标记物由于在PC细胞表面选择性过表达,目前被用作诊断和治疗的靶点。本综述旨在描述选择性靶向治疗前列腺癌的方法。

前列腺癌靶向治疗机制概述

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.drup.2021.100762

PC仍然是男性死亡的主要原因。在此,作者回顾了针对PC治疗而开发的最新靶向治疗方式。所使用的药物一般可分为以下几类(非互斥类):细胞毒性药物、选择性干扰致癌途径的化合物、天然植物化学物质和雄激素剥夺药。由于用免费药物进行全身治疗有许多缺点,包括溶解性差和毒副作用,包封化(主要是纳米粒)在PC的各个阶段都得到了深入的探索和评估。靶向方法包括被动的、基于EPR的和主动的、基于选择性配体的靶向,要么通过药物与选择性配体的直接偶联,要么通过用这样的配体修饰NPs。PC靶向中使用的靶向激活释放机制包括酸触发释放、酶触发释放和氧化还原触发释放。克服耐药性的方法包括基于受体介导的内吞作用来避开MDR泵的摄取,以及加入化疗增敏剂。

这些PC靶向策略一方面减少了对健康组织的不良反应,另一方面由于改进了对肿瘤部位的被动靶向和对肿瘤细胞的主动靶向,从而提高了治疗效果。然而,靶向制剂的给药可能通过几种内在和/或获得性耐药机制导致肿瘤化疗耐药,这些机制可能源于遗传异质性的肿瘤细胞群体。多个周期的细胞毒治疗施加了选择性压力,这促进了对原有化疗药物产生抗药性的肿瘤细胞的增殖。因此,未来新颖的治疗方式包括个性化纳米医学,其中治疗配方将是模块化的,使用各种药物和靶向组件,这些药物和靶向组件将特别定制,以吸引特定肿瘤类型或个别PC患者的明确靶点和治疗障碍。这将使有效的个性化癌症诊断和有效治疗成为可能,同时将对健康组织的副作用和疾病复发降至最低,从而减少患者痛苦和客观反应时间,并最大限度地提高患者存活率。(生物谷 Bioon.com)

参考资料


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