Nat Biotechnol：在体内利用腺嘌呤碱基编辑器让PCSK9发生单点突变，大幅和持续地降低坏胆固醇水平
来源：本站原创 2021-05-23 17:49
2021年5月23日讯/生物谷BIOON/---碱基编辑是一种新型的基因编辑方法，它可以精确地改变DNA序列中的单个核苷酸。在一项新的研究中，来自瑞士、加拿大、美国和荷兰的研究人员利用碱基编辑在一个特定的基因中产生这样的一个点突变，成功地持续降低了小鼠和猕猴血液中较高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。这为治愈遗传性代谢性肝病患者提供了可能。相关研究结果
2021年5月23日讯/生物谷BIOON/---碱基编辑是一种新型的基因编辑方法，它可以精确地改变DNA序列中的单个核苷酸。在一项新的研究中，来自瑞士、加拿大、美国和荷兰的研究人员利用碱基编辑在一个特定的基因中产生这样的一个点突变，成功地持续降低了小鼠和猕猴血液中较高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。这为治愈遗传性代谢性肝病患者提供了可能。相关研究结果于2021年5月19日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels”。
脂蛋白是复杂的颗粒，通过血液系统将脂肪分子输送到身体的所有组织，为细胞提供能量。作为其中的一种脂蛋白，低密度脂蛋白（LDL）的每个颗粒可以运送数千个脂肪分子，如胆固醇。低密度脂蛋白携带的胆固醇（LDL-C）被称为“坏的胆固醇”。临床上，血液中的LDL水平高与心血管疾病的风险增加有关。由于LDL还可以将胆固醇带入较小的血管，从而供应给更远的组织，如果它运输更多的胆固醇等脂肪分子，那么这些脂肪分子可以越来越多地堵塞动脉管腔，积存在动脉壁上，使血管变厚、长出斑块，久了容易引起动脉硬化，使冠心病、脑卒中的发生风险增加。
在这项新的研究中，这些作者证实一种精确的基因编辑方法---腺嘌呤碱基编辑器（ABE）---能够大幅度地和持续地降低较高的LDL-C水平。他们利用ABE在一个编码PCSK9的基因中引入了一个单点突变。这种蛋白参与了LDL-C从血液到细胞的摄取。他们在小鼠和猕猴身上诱导的基因突变成功地阻断了PCSK9，这导致血液中的LDL-C浓度显著降低。这为患有家族性高胆固醇血症（一种遗传性的高胆固醇水平）的患者提供了一种潜在的疗法。
这些作者使用的基因编辑技术称为碱基编辑器。碱基编辑器可将DNA分子中的单个碱基转变为另一个碱基。比如，腺嘌呤碱基编辑器（ABE）将腺嘌呤（A）转换成鸟嘌呤（G）。碱基编辑器比以前的作为分子剪刀起作用的CRISPR-Cas核酸酶更精确地完成这一工作。为了控制这种碱基编辑工具递送到动物的肝脏中，他们采用了用于COVID-19 mRNA疫苗的RNA技术。然而，他们没有将编码SARS-CoV2刺突蛋白的RNA封装到脂质纳米颗粒中，而是将编码ABE的RNA封装到脂质纳米颗粒中。
在体内对小鼠肝脏中的Pcsk9位点进行腺嘌呤碱基编辑。图片来自Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-00933-4。
这些作者将RNA-脂质纳米颗粒静脉注射到小鼠和猕猴体内，导致细胞对碱基编辑器工具的肝脏特异性摄取和短暂性产生。在小鼠中多达三分之二的PCSK9基因被编辑，而在非人类灵长类动物猕猴中多达三分之一的PCSK9基因被编辑，导致LDL-C水平大幅下降。此外，他们仔细评估了是否在不希望的位置发生了非特异性编辑，但没有发现这种脱靶事件的迹象。
综上所述，这项研究表明，在非人类灵长类动物的肝脏中高效、准确地诱导单核苷酸变化是可行的。所有致病的遗传性突变中约有30%是单碱基突变，原则上可以用碱基编辑来校正。因此，这种新方法可用于治疗大量患有遗传性代谢性肝病的患者，如高胆固醇血症、苯丙酮尿症或尿素循环紊乱。与传统药物相比，基因组编辑的优点是诱导的变化是可持续的。因此，如果一种突变在足够数量的细胞中被修复，患者将被永久治愈。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Tanja Rothgangl et al. In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels. Nature Biotechnology, 2021, doi:10.1038/s41587-021-00933-4.
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