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Neuron:前额叶活动的短期发育增加可能会导致成人认知功能障碍

来源:生物谷 2021-05-03 20:28

2021年05月02日 讯 /生物谷BIOON/ 神经精神疾病中的神经元活动紊乱在发育过程中出现,并可能通过干扰细胞凋亡、树突生长和突触形成导致多重神经元功能障碍。然而,生命早期脑电活动的改变如何影响成年人的神经元功能和行为尚不清楚。

近日Sebastian H Bitzenhofer教授及其团队开展了关于早期脑电活动的研究,以明确其对神经元功能和行为的影响。



为了揭示早期活动在成人前额叶功能中的作用,首先建立了一个方案来光学操纵P7 P11的L2/3 PYRs的活动,P7 P11是一个与mPFC(内侧前额叶皮层)突触接触形成高度相关的发育时间窗口。在胚胎第15.5天(E15.5),通过宫内电穿孔(IUE)转染通道视紫红质2 E123T/T159C (ChR2(ET/TC))前体细胞。如前所述,IUE方案在mPFC中局限于L2/3的20% - 30%的PYRs中单侧表达ChR2(ET/TC)。使用线性增加光功率(473 nm, 3 s)的斜坡刺激,经脑激活转染的P7 P11的L2/3 PYRs。与之前的数据一致,在斜坡刺激时,前额叶网络活动倾向于在15至20赫兹的beta频率范围内有节奏地自我组织。而没有激活ChR2(ET/TC)的控制光刺激(594 nm, ramp, 3 s)没有改变mPFC中的网络活动。这提示刺激L2/3 PYRs可诱导新生儿mPFC的协调活动。


               新生儿mPFC中L2/3 PYRs的光刺激

为了瞬间增加发育中的mPFC中的神经元放电和网络激活,实施经颅刺激方案,从p7p11中诱导快速振荡放电。在神经精神疾病小鼠模型中,小鼠分别在594 nm(对照)或473 nm(早期刺激,ES)接受180次经颅斜坡光刺激(3 s长,7 s间隔),以激活mPFC中ChR2(ET/TC)转染的L2/3 PYRs。测试了年轻成年(P36 P40)对照小鼠和ES小鼠的mpfc依赖工作记忆。实验结果提示与对照组相比,ES(实施初期刺激)小鼠在自发交替和延迟非样本匹配任务中表现较差。因此,新生儿年龄时前额叶活动的短暂提高导致mpfc依赖的短期记忆和工作记忆以及社会行为的长期损害。

在整个发育过程中监测了mPFC的自发神经元和网络活动。在短暂性ES(初期刺激)后(P11 P12),以及幼年期(P23 P26)和青年期(P38 P40),对固定头部的对照组和ES小鼠进行了细胞外记录(图4A和4B)。随着年龄的增长,对照组和ES小鼠的mPFC中自发振荡活动在功率上增加,12 100 Hz内的快速振荡变得更加突出和更快,这与最近描述的mPFC发育过程中伽马活性的加速一致。在P11 P12时,与对照组相比,ES小鼠的mPFC中这些快速振荡的功率更高,这可能是因为L2/3 PYRs树突的过早生长。在发育的后期,在对照组和ES小鼠之间没有检测到差异。相反,在发育过程中,对照组和ES小鼠的单个单元放电率相似,但在成年期,ES小鼠mPFC的放电率下降。这提示新生儿活动的短暂改变可能会扰乱前额叶电路的功能,最终导致异常行为。

总之,本实验通过暂时性地增加新生小鼠内侧前额叶皮层2/3层锥体神经元的协调活动,并监测长期的功能和行为后果来探索早期脑电活动对神经元功能的影响。实验发现,早期发育期间活动增加导致锥体神经元过早成熟,并影响神经元间密度。因此,年轻人前额叶回路中快速峰值的中间神经元抑制反馈的改变和兴奋/抑制失衡导致了较弱的γ频率同步。这些结构和功能上的变化最终会导致较差的记忆和社交能力。因此,早期发育阶段的前额叶活动积极地控制着成人的认知表现,可能对神经精神疾病的认知症状至关重要。

原始出处:Sebastian H Bitzenhofer,Mattia Chini,et al.A transient developmental increase in prefrontal activity alters network maturation and causes cognitive dysfunction in adult mice.Neuron 12 Apr 2021 DOI: 10.1016/j.neuron.2021.02.011 

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