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J Hematol Oncol:探索急性髓系白血病的新治疗方式

来源:生物谷 2021-04-30 21:08

2021年4月30日 讯 /生物谷BIOON/ 最近,美国食品和药物管理局(FDA)批准了AML的几种分子靶向疗法。其中,venetoclax (VEN)是一种选择性BCL-2抑制剂,已被证明可以诱导疾病缓解,在老年AML患者中,该治疗方案的总体缓解率约为60 - 70%。

然而,尽管有这些令人鼓舞的结果,大多数接受VEN的方案治疗的AML患者最终还是有可能复发。这些治疗失败通常归因于白血病干细胞(LSCs)的持续存在,LSCs是一种具有自我更新和白血病启动能力的原始AML细胞亚群,已被证明对传统的抗白血病治疗非常难治。LSCs(白血干细胞)的生存依赖于氨基酸驱动和/或脂肪酸氧化(FAO)驱动的氧化磷酸化(OXPHOS)。VEN抑制LSCs中的OXPHOS,最终可能逃避药物的抗白血病活性。

近期,Ralf Buettner教授及其团队开展了关于venetoclax(VEN)和8-氯腺苷(8-Cl-Ado)联合治疗的研究,以探索一种新的急性髓系白血病的治疗方式。


实验团队使用AML细胞系和预处理AML患者的LSC富集的原始细胞,使用液体闪烁计数、Seahorse XF分析仪和基因集合富集分析(GSEA)评估8-Cl-Ado、VEN和8-Cl-Ado/VEN组合对脂肪酸代谢、糖酵解和OXPHOS(氧化磷酸化)的影响。采用高效液相色谱法测定8-Cl-ATP (8-Cl-Ado)的细胞毒性代谢产物的胞内积累。用CompuSyn软件创建组合索引图以量化药物协同作用。采用log-rank Kaplan Meier生存试验比较AML异种移植小鼠模型中不同治疗组的生存分布。

实验结果提示:VEN和8-Cl-Ado可以协同抑制AML细胞体外生长。此外,免疫缺陷小鼠植入MV4-11-Luc AML细胞,并联合使用VEN和8-Cl-Ado治疗,其存活时间明显长于单独使用两种药物治疗的小鼠。另外,在LSC富集种群中,8-Cl-Ado通过下调参与该途径的蛋白基因表达来抑制FAO(脂肪酸氧化),并显着抑制氧消耗率(OCR)。通过将8-Cl-Ado与VEN联合使用,观察到了OCR(耗氧率)完全抑制,这表明该药物联合用于靶向OXPHOS(氧化磷酸化)和AML细胞的代谢稳态。


                  8-Cl-Ado可减弱AML中的FAO和OXPHOS

综上所述,研究结果表明,8-Cl-Ado增强了VEN的抗白血病活性,这一组合为AML的治疗提供了一个有前途的治疗方案。

该研究证实了VEN与8-Cl-Ado联合可协同抑制AML细胞的生长,还发现了8-Cl-Ado通过抑制FAO(脂肪酸氧化)显着降低AML细胞中的OXPHOS(氧化磷酸化),并且已知R/R AML患者的LSCs同时使用FAO和氨基酸依赖性的OXPHOS,但可以切换到FAO以满足代谢需求,从而绕过氨基酸驱动的OXPHOS。使用FAO代替氨基酸驱动的OXPHOS为R/R AML患者的母细胞和LSCs对VEN治疗的耐药性增加提供了一个可能的解释。还有一些数据表明,一些暴露于VEN的AML细胞可能通过上调脂肪酸代谢来弥补BCL-2/氨基酸/OXPHOS通路的缺失。因此,8-Cl-Ado与VEN联合可使CD34 + AML细胞中的OXPHOS完全被抑制。

总之,本研究表明,8-Cl-Ado与VEN联合使用可增强抗白血病作用,以确保最大程度抑制FAO(脂肪酸氧化)和OXPHOS(氧化磷酸化),并根除AML祖细胞。目前已有使用VEN + 8-Cl-Ado治疗R/R AML患者的I/II期临床试验正在进行中。
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