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慢性移植物抗宿主病(cGVHD)新药!ROCK2抑制剂belumosudil疗效强劲,烨辉医药拥有中国权利!

来源:本站原创 2021-04-22 20:47


2021年04月22日讯 /生物谷BIOON/ --Kadmon Holdings公司近日宣布,评估belumosudil(KD025)治疗慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的2a期临床试验KD025-208(NCT02841995)的结果已发表于肿瘤学领域顶级期刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)。文章详见:ROCK2 Inhibition With Belumosudil (KD025) for the Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease

belumosudil是一种口服选择性Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂,该药治疗cGVHD的新药申请(NDA)正在接受美国FDA的优先审查,《处方药用户收费法》(PDUFA)目标日期为2021年8月30日。在2018年10月,FDA授予了belumosudil突破性药物资格(BTD),用于治疗已接受过2种或多种系统疗法治疗失败的cGVHD患者。此外,FDA还授予了belumosudil治疗cGVHD的孤儿药资格(ODD)。

2019年11月,烨辉医药(BioNova Pharma)与Kadmon达成战略合作,获得了belumosudil(烨辉医药开发代码:BN101)用于治疗移植物抗宿主病(GVHD)在中国临床开发及商业化的独家授权。根据中国国家药监局(NMPA)药品审评中心(CDC)检索信息,BN101片剂于2020年6月获得了CDE临床试验默示许可,治疗适应症为cGVHD。

Kadmon总裁兼首席执行官Harlan W.Waksal医学博士表示:“我们在cGVHD方面的第一项临床研究结果表明,belumosudil在难治性cGHVD患者中能够带来有意义的、持久的疗效,并且具有很好的耐受性。这些积极的结果在ROCKstar关键临床试验中得到了复制,并支持belumosudil的能力。目前,cGVHD患者迫切需要新的治疗方法,如果获得批准,belumosudil将为这些患者带来有意义的临床益处。”

belumosudil(KD025)化学结构及作用机制

cGVHD是造血干细胞移植后常见的致命并发症。在cGVHD中,移植免疫细胞(移植物)攻击患者的细胞(宿主),导致皮肤、口腔、眼睛、关节、肝脏、肺、食道和胃肠道等多个组织的炎症和纤维化。在美国,目前约有14000例cGVHD患者,每年新增约5000例患者。

belumosudil是Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK2)的选择性口服抑制剂,ROCK2是一种调节免疫应答和纤维化途径的信号通路。belumosudil抑制ROCK2信号通路,可下调促炎性Th17细胞、增加调节性T(Treg)细胞,重新平衡免疫应答,治疗免疫功能障碍。除了cGVHD之外,belumosudil也正在一项2期临床试验(KD025-209)中进行评估,治疗系统性硬化症(SSc)成人患者。在2020年,FDA授予了belumosudil治疗SSc的孤儿药资格(ODD)。

KD025-208是一项开放标签、剂量发现2a期研究,共入组了54例先前接受过1-3种疗法治疗的cGVHD患者。数据显示,在3个患者队列中,汇总的总缓解率(ORR)为65%。在全部患者亚组中均观察到缓解,包括有4个或更多器官受累的患者。在病情缓解的患者中,表现出持久缓解,中位缓解持续时间(DOR)为35周。此外,根据Lee-cGVHD症状量表评分至少降低7分来衡量,有50%的应答者在症状方面有临床意义的改善。belumosudil也被证实可减少类固醇使用,67%的患者能够减少类固醇剂量、19%的患者完全停用类固醇。该研究中,belumosudil在所有队列中均具有良好的耐受性,未观察到与药物相关的严重不良事件、未观察到感染风险增加。

ROCKstar临床数据

belumosudil NDA得到了关键临床试验ROCKstar(KD025-213,NCT03640481)阳性结果的支持。这是一项随机、多中心、开放标签2期研究,在先前接受过至少2种系统疗法的cGVHD成人和青少年患者中开展。研究中,患者随机分配进入2个组,分别接受belumosudil每日一次200mg(200mg QD)、每日2次200mg(200mg BID)治疗,每组66例患者。该研究中,如果总缓解率(ORR)的95%CI的下限值超过30%,则达到统计学显著性。之前公布的结果显示,在完成患者入组后的2个月开展的一项中期分析(2019年10月)中,研究已经达到了ORR终点。数据显示,KD025 200mg QD组、200mg BID组的ORR分别为64%(95%CI:51%,75%,p<0.0001)、67%(95%CI:54%,78%,p<0.0001),数据具有统计学意义和临床意义。

该研究的12个月数据于2021年3月在第47届欧洲血液与骨髓移植学会年会(EBMT2021)上公布(详见:ROCKstar: Belumosudil in cGVHD – EBMT 2021 Slides)结果显示:在12个月随访分析中,KD025 200mg QD组、200mg BID组的ORR分别为73%(95%CI:60%,83%,p<0.0001)、77%(95%CI:65%,87%,p<0.0001),数据具有临床意义和统计学意义。此外,在全部关键患者亚组均观察到了治疗缓解、在全部受影响的器官系统(包括肺)均观察到了完全缓解,包括有纤维化疾病的器官中。

belumosudil在所有次要终点均表现良好:缓解持久,中位DOR为50周,60%的患者缓解时间≥20周。12个月无失败生存率(FFS)为58%。在60%的患者中,观察到Lee症状量表(LSS)评分(一种生活质量测量)较基线有临床意义的改善。64%的患者能够减少皮质类固醇剂量,21%的患者完全停止皮质类固醇治疗。belumosudil耐受性良好,不良事件与在cGVHD患者中的预期一致。

ROCKstar研究的调查员、ROCKstar指导委员会主席、范德比尔特-英格拉姆癌症中心(VICC)首席医学官、范德比尔特大学医学中心医学教授Madan Jagasia此前表示:“cGVHD是一个有着重大未满足医疗需求的领域,belumosudil在治疗晚期cGVHD方面已显示出了令人信服的结果。重要的是,belumosudil的耐受性非常好,这使得试验参与者能够坚持治疗并获得有意义的治疗缓解。这些结果表明,如果得到批准,belumosudil有潜力成为cGVHD治疗模式的基石,将为患有这种严重疾病的患者带来有意义和持续的益处。”(生物谷Bioon.com)

原文出处:Kadmon Announces Publication of Phase 2a Clinical Trial Results of Belumosudil for cGVHD in the Journal of Clinical Oncology
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