Science子刊：心血管药物替格瑞洛和抗流感药物奥司他韦有望治疗葡萄球菌败血症

2021年3月29日讯/生物谷BIOON/---尽管在抗生素和医院重症监护方面不断改进，但是葡萄球菌败血症（staph sepsis）---由金黄色葡萄球菌引起的血液感染---仍然会导致20%至30%的感染者出现严重疾病或死亡。

来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员没有继续在这个问题上投入更多的抗生素，而是希望提高患者自身的免疫系统。

这些研究人员在一项新的研究中发现了发生在金黄色葡萄球菌和血小板之间的战斗，其中血小板在凝血中的作用比在免疫防御中的作用更明显。在一些败血症病例中，他们发现，这种细菌胜出，血小板水平骤降。血小板较少的患者比血小板数量较多的患者更容易死于葡萄球菌败血症。相关研究结果发表在2021年3月24日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Repurposed drugs block toxin-driven platelet clearance by the hepatic Ashwell-Morell receptor to clear Staphylococcus aureus bacteremia”。

他们还确定，两种目前可用的由美国食品药品管理局（FDA）批准用于其他用途的处方药保护血小板，并在葡萄球菌败血症的小鼠模型中提高生存率。这两种重新利用的药物是替格瑞洛（ticagrelor），即一种常用于预防心脏病反复发作的血液稀释剂；治疗流感的处方药奥司他韦（oseltamivir）。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授Victor Nizet博士说，“在许多情况下，根据实验室检测，我们给这些患者使用的抗生素应该能够杀死这种细菌，然而相当多的患者并没有挺过来。如果我们能够通过武装或保护免疫系统，将葡萄球菌败血症的死亡率降低10％或20％，那么我们很可能比发现一种额外的新抗生素拯救更多的生命，而这种抗生素可能仍然无法治愈最严重的患者。”

图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abd6737。

这项研究从威斯康星大学49名葡萄球菌败血症患者开始。这些研究人员收集了这些患者的血液、细菌样本以及人口和健康信息。令他们惊讶的是，与这些患者临床结果相关的不是白细胞计数（免疫细胞），而是血小板计数。在这种病例中，低血小板计数被定义为每立方毫米血液少于10万个血小板，与葡萄球菌败血症死亡风险增加有关。大约31%的血小板计数低的患者死于这种细菌感染，相比之下，在血小板计数高于阈值的患者中，这一数字不到6%。

在实验室实验中，这些研究人员找出了可能发生的情况：血小板会分泌抗菌肽，帮助免疫系统消灭金黄色葡萄球菌。与此同时，金黄色葡萄球菌会释放一种对血小板有害的α-毒素。除了在血小板上打洞，这种细菌的α-毒素还能诱导血小板产生一种酶来去除装饰它们自身表面的糖分子。血小板的新面貌会被肝脏中另一种叫做Ashwell-Morell受体（Ashwell-Morell receptor, AMR）的分子识别，这种受体将“秃顶的”血小板从血液循环中拉出。

鉴于Nizet及其团队的想法可能会发生在不太可能在葡萄球菌败血症中存活下来的患者身上，他们转向这种疾病的小鼠模型，以找到方法来以有利于人类患者的方式改变他们所谓的“毒素-血小板-受体”的平衡轴。

这些研究人员测试了几类已知在人类中安全的而且已知作用于血小板的药物。他们测试的大多数药物都没有效果，但有两种药物却有很大的不同。替格瑞洛能阻断金黄色葡萄球菌的α-毒素，使其不能伤害血小板或刺激它分泌移除糖分子的酶。奥司他韦能抑制移除血小板表面上糖分子的酶，所以它们不会秃顶，也不会被肝脏清除，即使是在金黄色葡萄球菌分泌的α-毒素存在的时候，也是如此。

患有葡萄球菌败血症并接受替格瑞洛或奥司他韦治疗的小鼠保持了更多的血小板，血液中的细菌也较少。最终，大约60%的接受治疗的小鼠在感染后10天内存活，而在未治疗的小鼠中，这一数字只有20%。

Nizet说，虽然专门设计新的临床试验来测试这两种药物对葡萄球菌败血症患者的安全性和有效性将是理想的，但是制药公司对一种已经有利可图的药物做这样的临床试验几乎没有经济动机。

不过，重新利用市售药物还是有很多优势。Nizet说，“发现一种新药是非常昂贵的，而且需要很多很多年。但如果我们环顾四周，看看我们已经拥有的我们已经知道是安全的的东西，我们可能会发现许多机会来改善患者的临床结果。”

除金黄色葡萄球菌外，败血症还可由其他几种类型的细菌引起，包括变形链球菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌和绿脓杆菌。据美国疾病控制与预防中心（CDC）的统计，每年美国至少有170万成年人患败血症，近27万人因此死亡。在医院死亡的患者中，每三个人中就有一个患有败血症。它是所有疾病中最昂贵的疾病之一--以2013年为例，美国卫生与公共服务部报告说，败血症的治疗费用总计超过240亿美元，占美国医院总费用的13%。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Josh Sun et al. Repurposed drugs block toxin-driven platelet clearance by the hepatic Ashwell-Morell receptor to clear Staphylococcus aureus bacteremia. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abd6737.

Repurposed heart and flu drugs may help body fight sepsis
https://medicalxpress.com/news/2021-03-repurposed-heart-flu-drugs-body.html