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脊髓性肌萎缩症(SMA)首个口服药!罗氏Evrysdi在欧盟即将获批上市,在中国已进入审查!

来源:本站原创 2021-03-08 18:08


2021年03月08日讯 /生物谷BIOON/ --罗氏(Roche)近日宣布,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布一份积极审查意见,建议批准Evrysdi(risdiplam),用于治疗年龄≥2个月、临床诊断为1型/2型/3型SMA或携带1-4个SMN2拷贝的5q型脊髓性肌萎缩症(SMA)患者。CHMP的建议是在加速评估途径下完成的。欧盟委员会(EC)预计将在未来2个月内做出最终审查决定,该决定将适用于所有27个欧盟成员国,以及冰岛、挪威和列支敦士登。

2020年8月,Evrysdi获得美国FDA批准,用于治疗2个月及以上儿童和成人SMA患者。在批准Evrysdi时,FDA还颁发了罗氏一张罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)。

Evrysdi是一种液体制剂,可在家通过口服或饲管给药,每日一次,该药可用于治疗所有类型(1型、2型、3型)SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。截至目前,Evrysdi已在7个国家(美国、智利、巴西、乌克兰、韩国、格鲁吉亚、俄罗斯)获得批准,并在另外30多个国家提交上市申请,包括中国。

值得一提的是,Evrysdi是第一个治疗SMA的口服疗法,也是第一个可在家给药的SMA疗法。Evrysdi是一种运动神经元生存基因2(SMN2)mRNA剪接修饰剂,通过提高运动神经元生存蛋白(SMN)的产生来治疗SMA。SMN蛋白遍布全身,对维持健康的运动神经元和运动至关重要。

在2项临床试验中,Evrysdi显示在不同年龄和疾病严重程度(包括1型、2型、3型)SMA患者中使运动功能获得临床意义的改善。接受Evrysdi治疗的婴儿,能够在没有支撑的情况下坐立至少5秒钟,这是SMA疾病自然病程中常见的关键运动里程碑。此外,与自然病史相比,Evrysdi还提高了无永久通气生存率。

SMA男孩(图片来自:drpgx.com)

在欧盟,CHMP的积极审查意见,基于基于2项临床研究的数据,这2项研究代表了广泛的现实世界SMA人群:FIREFISH研究在2-7个月有症状的1型SMA婴儿中开展,SUNFISH研究在2-25岁有症状的2型和3型SMA儿童和成人患者中开展。其中,SUNFISH研究是包含了2型和3型SMA成人患者的第一个也是唯一一个安慰剂对照研究。

——在FIREFISH研究中,婴儿入组年龄中位数为5.3个月:(1)采用贝利婴幼儿发育量表第三版(BSID-III)测量,接受Evrysdi治疗12个月的婴儿中,有29%(12/41)能够在没有支撑的情况下坐立至少5秒,这是1型SMA自然史上从未实现的关键运动里程碑。(2)93%的婴儿存活、85%的婴儿无事件(存活且无永久性通气)。(3)根据Hammersmith婴儿神经学检查量表(HINE),5%(2/41)的婴儿能够支撑站立、83%的婴儿能够口服。90%(37/41)的婴儿CHOP-INTERNAL分数至少增加了4分,56%(23/41)的婴儿分数达到40分以上,中位数增加了20分。

——在SUNFISH研究中,患者入组的年龄中位数为9岁:(1)采用运动功能测量32量表(MFM-32)总评分测量,与安慰剂组相比,接受Evrysdi治疗的儿童和成人在12个月时的运动功能有临床意义和统计学意义的改善(分别为:1.36分[95%CI:0.61,2.11] vs -0.19分[95%CI:-1.22,0.84];平均差异:1.55分,p=0.0156)。(2)通过改良上肢模块(RULM)测量,与安慰剂组相比,接受Evrysdi治疗的儿童和成人在治疗12个月时上肢功能(关键次要终点)也经历了显著改善(1.61分[95%CI:1.00,2.22] vs 0.02分[95%CI:-0.83,0.87];平均差异:1.59分,p=0.0469)。

2项研究中,Evrysdi具有良好的疗效和安全性。最常见的不良反应是上呼吸道感染、肺炎、鼻咽炎、发热、便秘、鼻炎、腹泻、头痛、咳嗽和呕吐。2项研究均未发现导致退出研究的治疗相关安全性发现。

risdiplam化学结构(图片来源:medchemexpress.cn)

Evrysdi是一种口服液体,其活性药物成分risdiplam是一种运动神经元存活基因2(SMN2)剪接修饰剂,旨在持续增加和维持中枢神经系统和外周组织中的SMN蛋白水平。越来越多的临床证明表明,SMA是一种多系统疾病,SMA蛋白的丢失可能影响中枢神经系统以外的许多组织和细胞。risdiplam口服给药后呈现全身性分布,可持续增加中枢神经系统和外周组织的SMN蛋白水平,已显示出可改善1型、2型、3型SMA患者的运动功能。

作为与SMA基金会及PTC Therapeutics公司合作的一部分,基因泰克领导了Evrysdi的临床开发。作为SMA领域一项大规模、广泛、稳健临床试验项目的一部分,Evrysdi正在超过450人中进行研究。该项目涵盖了2个月大的婴儿到60岁的老年人,他们有不同的症状和运动功能,例如脊柱侧凸或关节挛缩,也包括先前接受过其他SMA疗法的患者。该药的临床试验人群旨在代表广泛的、现实世界中的SMA疾病人群,目的是确保所有适合的患者都能获得治疗。

目前,罗氏正在开展4项全球性多中心临床研究(SUNFISH[NCT02908685]、FIREFISH[NCT02913482]、JEWELFISH[NCT03032172]、RAINBOWFISH[NCT03779334]),评估Evrysdi治疗所有类型(1型、2型、3型)SMA以及新生儿症状前SMA的疗效和安全性。

Spinraza:全球首个SMA治疗药物,已在中国获批

SMA是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病,该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病,对患者周身上下的肌肉都会造成侵害,患者主要表现为全身肌肉萎缩无力,身体逐渐丧失各种运动功能,甚至是呼吸和吞咽。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手,该病是一种相对常见的“罕见病”,在新生儿中的患病率为1:6000-1:10000。据相关报道,目前中国SMA患者人数大约3-5万人。

2016年12月,来自渤健与合作伙伴Ionis开发的药物Spinraza(nusinersen)获批,成为全球首个治疗SMA的药物。该药是一种反义寡核苷酸(ASO),通过鞘内注射给药,将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液(CSF)中,改变SMN2前信使RNA(pre-mRNA)的剪接,增加全功能性SMN蛋白的产生。在SMA患者中,SMN蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中,Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。

2019年5月,来自诺华的基因疗法Zolgensma(onasemnogene abeparvovec)获批,成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药通过单次、一次性静脉输注后持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程,可解决SMA的根本病因,有望长期改善患者生存质量。

在中国市场,Spinraza于2019年2月底获批,用于5q脊髓性肌萎缩症(5q-SMA)患者的治疗。此次批准,使Spinraza成为中国市场首个治疗SMA的药物。5q-SMA是SMA的最常见类型,约占全部SMA病例的95%,该类型SMA是由5号染色体上的SMN1(运动神经元生存蛋白1)基因突变所引起的,因此得名5q-SMA。(生物谷Bioon.com)

原文出处:Roche receives positive CHMP opinion for Evrysdi, the first and only at home spinal muscular atrophy (SMA) treatment with proven efficacy in adults, children and infants two months and older
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