瑞石生物JAK1抑制剂治疗溃疡性结肠炎全球II期研究达到终点

瑞石生物宣布其在研的国内首创、具有自主知识产权的高选择性JAK1抑制剂SHR0302片用于治疗溃疡性结肠炎的全球II期临床研究AMBER2（NCT03675477）获得成功，达到试验主要及关键次要终点。这是继特异性皮炎II期（QUARTZ2）临床研究在2020年10月取得令人振奋的阳性结果后，SHR0302再创佳绩，展示了瑞石生物的JAK1抑制剂在自身免疫疾病领域开发广泛适应症的巨大潜力。

溃疡性结肠炎是慢性及反复发作的疾病，其发病机制尚未明确，普遍认同与大肠粘膜的自身免疫密切相关。疾病早期诊断相对困难，病程长，并可导致严重并发症，部分患者需要手术治疗，严重影响患者的生活质量。全球罹患溃疡性结肠炎患者超过两百万，近年在中国的发病率逐年增加。目前除5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫调节剂等基础治疗药物外，上市或在研的生物制剂有抗 TNFα、IL-12/23等，但仍存在临床应答率低或复发率高等未被满足的临床需求。同时小分子药物口服方便给药，适合患者长期治疗使用。目前在国内尚无治疗中重度溃疡性结肠炎的小分子靶向药物获批。瑞石生物的SHR0302在这一领域中处于国内研发的前列地位。

AMBER2是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心临床研究，在中国、美国、欧洲共 84个研究中心进行。纳入164名既往常规治疗反应不佳及疾病进展的成人受试者，随机分配至四组：口服8mg 每日一次 (QD)、4mg 每日两次 (BID)、4mg 每日一次（QD）的SHR0302片或安慰剂。AMBER2试验主要终点为第8周时达到临床应答的受试者百分比。数据显示，在诱导治疗期结束的第8周，8mg QD、4mg BID，4mg QD组与安慰剂组相比，均有显着统计学意义（46.3%，46.3% ，43.9% vs26.8%）。其次，与安慰剂组相比，在临床缓解率方面，各个治疗组（8mg QD=22.0%； 4mg BID=24.4%；4mg QD=24.4%， 安慰剂=4.9%）均有显着统计学差异。临床缓解率亦是美国FDA推荐的溃疡性结肠炎临床试验主要终点的评价指标。安全性方面，SHR0302良好的耐受性在本项研究中得到再次验证。各个治疗组的治疗期间不良事件（TEAE）发生率与安慰剂组相当。在8周诱导治疗期期间，无肿瘤、死亡、血栓栓塞相关、及重大心血管相关不良事件的报告。164名受试者一共汇报了6例次治疗期间严重不良事件， 其中2例来自8mg QD组，2例来自4mg QD组，2例来自安慰剂组。没有发现新的安全风险。这一结果，与SHR0302作为高选择性JAK1抑制剂的药物特性一致。AMBER2的临床研究结果再次表明，SHR0302片具备在治疗自身免疫疾病领域发挥重要作用的潜质。

关于SHR0302

JAK是细胞质酪氨酸激酶家族的一员，共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。由JAK介导的信号通路如JAK-STAT通路、MAPK通路和P13k-AKT通路等，与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。包括白血病、骨髓纤维化等血液相关疾病，及类风湿性关节炎、强直脊柱炎等自身免疫疾病，均与JAK介导的信号通路息息相关。因此，JAK激酶家族已成为治疗这些疾病的重要靶点。

SHR0302是一款高选择性JAK1抑制剂，是由中国自主研发的创新药；有口服片剂和外用制剂两种剂型，为同类产品国内首创。瑞石生物正在全球范围开展多个SHR0302临床研究，涉及多种免疫炎症性疾病，包括特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病及斑秃等。SHR0302与泛 JAK 抑制剂相比，具有更高的选择性，使其在治疗溃疡性结肠炎方面具有发挥重要作用的潜质。

关于溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎是一种炎症性肠病，临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。可见于任何年龄段，发病高峰年龄为20-49岁，男女差异不明显。近年来在我国发病率呈逐渐上升趋势。溃疡性结肠炎患者目前治疗手段有限，现有药物疗效有限，并且药物副作用对患者影响巨大，治疗后复发率高。该病长期影响数以万计患者的生活质量，并可引发包括中毒性巨结肠、肠穿孔、下消化道出血、癌变等危及生命的并发症，许多严重患者需行全结肠切除术。所以临床迫切需要有效安全的药物来治疗溃疡性结肠炎这一顽症。

而JAK抑制剂通过影响细胞信号通路改善溃疡性结肠炎患者的病情，因其疗效确切，已成为近年来的研究热点之一。目前托法替尼作为唯一在境外获批该适应症的JAK抑制剂，为患者带来了治疗新希望。作为高选择性JAK1抑制剂的SHR0302，预期疗效和安全性将进一步提高，具备在治疗自身免疫疾病领域发挥重要作用的潜质。(生物谷Bioon.com）