Nature：新研究详细揭示断裂诱导复制机制

2021年1月27日讯/生物谷BIOON/---每个有机体都具有DNA，每个有机体都进行DNA复制，即DNA在细胞分裂过程中精确复制自身的过程。尽管这是一个久经考验的过程，但它也可能会出现问题。

断裂诱导复制（break-induced replication, BIR）是解决这些问题的一种方法。在人类中，它主要用于修复用其他方法无法修复的DNA断裂。然而，BIR本身通过它对DNA的修复及其进行修复的方式，可以引入或引起导致癌症产生的基因组重排和突变。

美国爱荷华大学生物学系教授Anna Malkova自1995年以来，就一直研究BIR。Malkova说，“这是一把双刃剑。基本的修复能力是件好事，有些DNA断裂无法用其他方法修复。因此，这个想法很好，但结果可能很糟糕。”

在一项新的研究中，由Malkova领导的一项新的研究试图通过首次描述BIR的从头到尾一系列步骤发生的顺序来弄清BIR的高风险回报安排。Malkova团队开发出一种新技术，使得他们能够在酵母模型中研究BIR在整个修复周期中的运作方式。相关研究结果于2021年1月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Tracking break-induced replication shows that it stalls at roadblocks”。

双链断裂修复动力学，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-020-03172-w。

到现在为止，科学家们只能研究BIR在开始和结束阶段的操作。研究人员随后为DNA复制引入障碍物，比如转录（将DNA携带的遗传指令转移到RNA中以便随后利用RNA产生蛋白的过程）。

Malkova说，“我们的研究表明，当BIR在这些碰撞中进行救援时，它的到来会带来非常高的代价。当BIR遇到转录时，它可能会引入更多的不稳定性，从而导致更高的突变。因此，我们认为，主要是在转录和复制之间的碰撞中发现的不稳定性被认为可能导致癌症，而这种不稳定性可能是由BIR在营救时导致的。BIR确实来营救了，但它到底有多有用还值得怀疑。”

科学家们已经知道BIR在某些阶段如何起作用。例如，他们知道DNA修复复合物会在受损的DNA周围形成各种泡状结构，然后向前移动，解压缩DNA，复制完整的片段，最后将这些复制的片段转移到新的DNA链上。

但是在BIR的整个修复周期中，仍然有很多地方是不清楚的。通过使用涉及液滴数字PCR的技术和生物学研究生Liping Liu开发的一种新的DNA纯化方法，这些研究人员能够从头到尾观察BIR。

Malkova解释说，“如果您将它想象成一列火车，那么Liping安装了许多火车站，她观察了火车在每个火车站的运行情况，跟踪每个火车站处的DNA增加，每个火车站发生了多少增加，因此，总的来说，就可知道整个过程如何展开。”

然后，这些研究人员有意在某些站点引入了障碍物---转录和另一种称为内部端粒序列（internal telomere sequence）的障碍物---以观察BIR对障碍物的反应。他们发现在BIR过程开始处附近引入转录时，修复无法开始，就好像受到抑制一样。他们还发现，相对于BIR的转录方向可能会影响修复周期，并且可能是影响不稳定性的重要因素，而这种不稳定性会促进人类癌症的产生。

Malkova说，“科学家们已经知道，较高的DNA转录遇上正常的DNA复制的地方有很多不稳定性。我们直到现在才知道它来自哪里，为什么会发生。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Liping Liu et al. Tracking break-induced replication shows that it stalls at roadblocks. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-020-03172-w.

2.Biologists unravel full sequence of DNA repair mechanism
https://now.uiowa.edu/2021/01/biologists-unravel-full-sequence-dna-repair-mechanism