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Nature子刊解读!科学家有望开发出一种针对“无成药性”药物靶点的新型药物发现策略!

来源:本站原创 2020-12-31 10:47

2020年12月31日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,一篇刊登在国际杂志Nature Chemistry上题为“Selection of DNA-encoded chemical libraries against endogenous membrane proteins on live cells”的研究报告中,来自中国香港大学等机构的科学家们通过研究开发了一种能够靶向活细胞膜蛋白的新型药物发现方法。

图片来源:www.phys.org

膜蛋白在生物学中扮演着非常重要的角色,其中很多膜蛋白都是医药行业正在深入挖掘探索的高价值药物靶点,这项研究中,研究人员Li等人开发的新方法就能提供一种有效的途径来发现新的膜蛋白配体和抑制剂,然而传统方法在很大程度上仍然无法解决这些问题。细胞表面的膜蛋白拥有多种生物学功能,其抵御细胞和有机体的存活至关重要。毫不奇怪的是,许多人类疾病或许都与异常的膜蛋白功能有关,事实上,在FDA批准的小分子药物中,以膜蛋白为靶点的药物就占到了60%以上,仅G蛋白偶联受体(GPCR)超家族(最大的一类细胞表面受体),就在所有临床药物靶点中占到了34%的比例。

然而,尽管其意义重大,针对膜蛋白的药物发现却给科学家们带来了不小的挑战,这主要取决于其自然“栖息地”的特性,即细胞膜的特性;此外,膜蛋白也很难以离体的形式被科学家们进行研究,因为离体往往会让其失去必要的细胞特性,并有可能处于失活状态;事实上,膜蛋白长期以来一直被认为是医药行业的一种“不可药用”的靶点。近些年来,DNA编码化学文库(DEL)的出现使其成为了一种非常强大的药物筛选技术,为了进一步简化,研究人员以书库(book library)为例,在图书馆中,每本书都有一个目录号的索引,并对书架上的特定位置进行空间编码,类似地,在DEL中,每一种化合物都会被附加上一个独特的DNA标签来作为目录号,从而记录该化合物的结构信息;有了DNA编码,所有文库中的化合物都能够同时针对靶点进行混合和筛选,从而发现能够调控靶点的生物学功能,比如一直在恶性癌症中处于异常活性的特殊蛋白等;DELs包含了数量惊人的待测化合物(数十亿甚至上万亿),DEL的筛选能在普通的化学实验室中进行,且仅需几个小时;如今,DEL已经被全球近乎所有大型的制药行业所广泛使用,然而,DEL也遇到了在活细胞上“审查”膜蛋白的重大困难。

要实现DEL在活细胞上的应用,研究人员还需要克服两个障碍,首先,细胞表面并不像气球一样呈现光滑的凸形结构,其拓扑结构极其复杂,且含有数百种不同的生物学分子,因此,在细胞表面定位所需要地靶点就好像在茂密的热带森林中寻找一棵树一样,这项研究中,研究人员通过使用此前所开发的方法(即DNA编程亲和标签技术,DPAL技术),克服了这个目标特异性的问题。这种方法能利用基于DNA的探针系统,从而特异性地将DNA标签运输到活细胞上所需要的的蛋白质处,同时DNA标签也能作为灯塔来引导目标特异性地DEL筛查,换句话说,研究人员首先在靶点上安装了一个追踪器来实现筛选的特异性。

第二个挑战就是靶点的丰度,通常情况下,膜蛋白以纳摩尔至低微摩尔的浓度存在,这远远低于文库中捕捉数十亿非结合物中极小部分结合物所需要的的高微摩尔的浓度;为了解决这一问题,研究人员采用了一种新型策略,其能利用靶点蛋白的DNA标签和实际文库中的互补序列,使文库能够与靶蛋白接近杂交,从而提升靶点蛋白的有效浓度;换句话说,这种追踪器不仅可以帮助文库定位靶点,还能产生一种吸引力使得文库集中在靶点周围,且不受非结合群体的干扰。

这项研究中,研究人员详细描述了其方法的开发过程,同时他们还通过在活细胞上筛选针对叶酸受体(FR)碳酸酐酶12(CA-12)和表皮生长因子受体(EGFR)的3042万个化合物库,并证明了这种方法的通用性和性能,上述这些受体军事抗癌药物发现的重要靶点。研究者表示,这种方法或有望广泛用于许多膜蛋白,比如经典的药物靶点:GPCRs和离子通道等,其可能会在活细胞中被重新审视,并通过利用DEL的强大力量来发现新的药物。

研究者Xiaoyu Li说道,我们期望这种方法的实用性不仅限于药物的发现,还可以在学术研究中用于探索具有挑战性的生物性系统,比如寡聚膜蛋白复合体和细胞-细胞间的沟通等。这种方法有可能会借助DNA编码化学文库中的大量复杂化学多样性的力量,来促进膜蛋白的药物发现,该技术是一种表征配体-靶点相互作用的有效工具,未来或将为高通量筛选方法的开发带来新的启示,从而促进针对膜蛋白的配体的捕获。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

【1】Huang,Y., Meng,L., Nie,Q. et al. Selection of DNA-encoded chemical libraries against endogenous membrane proteins on live cells. Nat. Chem. 13, 77–88 (2021). doi:10.1038/s41557-020-00605-x

【2】Chemists and collaborators develop a new drug discovery strategy for "undruggable" drug targets

by The University of Hong Kong

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