PNAS论文详解！当隐孢子虫入侵时，肠上皮细胞通过受体NLRP6发出危险警报
来源：本站原创 2020-12-30 14:56
2020年12月30日讯/生物谷BIOON/---为了有效地对抗感染，身体首先要感知到自己遭受入侵，然后受影响的组织必须发出信号，聚集资源来对抗入侵者。了解更多关于这些病原体识别和反应的早期阶段，可能会在预防感染或治疗因免疫力过度活跃而导致的炎症性疾病时，为科学家们提供至关重要的线索。这就是来自美国宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员领导的一项新研究背后的意图，
2020年12月30日讯/生物谷BIOON/---为了有效地对抗感染，身体首先要感知到自己遭受入侵，然后受影响的组织必须发出信号，聚集资源来对抗入侵者。了解更多关于这些病原体识别和反应的早期阶段，可能会在预防感染或治疗因免疫力过度活跃而导致的炎症性疾病时，为科学家们提供至关重要的线索。
这就是来自美国宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员领导的一项新研究背后的意图，该研究考察了一种称为隐孢子虫（Cryptosporidium）的寄生虫的感染情况。当他们寻找被这种寄生虫感染的宿主发出的首批“危险”信号时，他们并没有像预期的那样追踪到免疫细胞，而是追踪到了肠道的上皮细胞，隐孢子虫在感染期间就在那里安营扎寨。这些肠上皮细胞从肠道中摄取营养，在这项研究中，他们发现它们通过分子受体NLRP6向身体发出危险警报，其中NLRP6是炎性体（inflammasome）的一个组成部分。相关研究结果发表在2021年1月12日的PNAS期刊上，论文标题为“The intestinal parasite Cryptosporidium is controlled by an enterocyte intrinsic inflammasome that depends on NLRP6”。
隐孢子虫激活炎性体的模式，图片来自PNAS, 2020:10.1073/pnas.2007807118。
论文通讯作者、宾夕法尼亚大学兽医学院病理生物学系教授Boris Striepen博士说，“你可以把炎性体看作是房子里的警报系统。它有各种组件，比如观察门的摄像头，以及窗户上的传感器--一旦被触发，它就会放大最初的信号，以警告危险并发出求救信号。细胞也有这些不同的组分，如今我们已经提供了也许是迄今为止最清晰的例子，说明肠道中的一种特定受体如何作为一种重要的感知肠道感染的传感蛋白发挥作用。”
Striepen说，通常情况下，人们将注意力集中在免疫细胞上，如巨噬细胞和树突细胞，这是因为它们是第一批检测外来入侵者的细胞，但是这些新发现强调了通常不被认为是免疫系统的一部分的细胞---在这项研究中指的是肠上皮细胞---在免疫反应如何启动方面发挥着关键作用。
论文第一作者Adam Sateriale说，“有越来越多的文献真正了解上皮细胞在帮助免疫系统感知病原体方面所做的事情。它们似乎是抵御感染的第一道防线。”
Striepen实验室对隐孢子虫投入了相当大的关注，隐孢子虫是腹泻病的主要原因，在世界各地资源匮乏的地区，它对幼儿来说是致命的。隐孢子虫对资源充足的环境中的人也是一种威胁，在美国造成了一半的水传播疾病爆发。在兽医学上，它以感染小牛而闻名，使小牛生长受阻。这些感染没有有效的治疗方法，也没有疫苗。
在这项新的研究中，Striepen、Sateriale及其同事们利用了一种天然存在的小鼠隐孢子虫物种，他们最近发现这种隐孢子虫在许多方面都能模拟人类感染。虽然这些研究人员知道T细胞有助于在感染的后期阶段控制这种寄生虫，但他们开始寻找首先发生什么的线索。
一个重要的线索是营养不良和隐孢子虫感染之间的不幸联系。早期感染隐孢子虫以及与之相伴的肠道炎症，容易导致儿童营养不良和生长发育迟缓；与此同时，营养不良的儿童更容易受到感染。这可能会导致病情恶化，使儿童面临更大的致命感染风险。这种现象背后的机制尚不十分清楚。
Striepen补充道，“这让我们想到，也许一些能够驱动肠道炎症的危险感应机制也在这种感染的大背景下发挥作用。”
这些联系一起启发这些研究人员更仔细地研究了炎性体及其对小鼠模型中感染过程的影响。他们通过去除炎性体中的一种关键组分---一种称为caspase-1的酶---来做到这一点。Sateriale说，“事实证明，缺少这种酶的小鼠的感染水平要高得多。”
进一步的研究表明，仅仅在肠上皮细胞中缺乏caspase-1的小鼠遭受的感染水平与那些体内完全缺乏它的小鼠一样高，这就证实了肠上皮细胞在其中起着关键作用。
与这一想法相一致的是，这些研究人员发现，在多种候选受体中，只有NLRP6受体的丢失才会导致这种寄生虫感染无法控制。NLRP6是一种局限于上皮屏障的受体，此前与感知和维护肠道微生物组（自然定植的细菌）有关。然而，实验发现，从未接触过细菌因而缺乏微生物组的小鼠，在感染隐孢子虫后，也会激活其炎性体---这表明危险信号的这一方面发生在对这种寄生虫感染的直接反应上，而与肠道细菌群落无关。
为了追踪触发肠道炎性体如何导致有效的反应，这些研究人员观察了一些通常与炎性体激活相关的信号分子或细胞因子。他们发现，感染会导致IL-18的释放，那些缺乏这种细胞因子或缺乏释放它的能力的小鼠会表现出更严重的感染。
Sateriale说，“当你重新加入IL-18时，你可以拯救这些小鼠”，这几乎逆转了感染的影响。
Striepen、Sateriale及其同事们认为，要找到一种针对隐孢子虫的疫苗，还有很多研究工作要做。但是，他们说，他们的研究结果有助于阐明这种寄生虫、免疫系统和炎症反应之间相互作用的重要方面。
展望未来，他们正在探究隐孢子虫感染的后期阶段，看看宿主如何成功地压制它。Sateriale说，“如今我们了解了感染是如何被检测到的，我们想了解它被控制的机制。在免疫系统感知到这种寄生虫后，如何限制它们的生长并杀死它们？”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Adam Sateriale el al. The intestinal parasite Cryptosporidium is controlled by an enterocyte intrinsic inflammasome that depends on NLRP6. PNAS, 2020:10.1073/pnas.2007807118.
2.Gut cells sound the alarm when parasites invade
https://medicalxpress.com/news/2020-12-gut-cells-alarm-parasites-invade.html
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