生物谷推荐：11-12月必看的重磅级研究Top10

转眼间12月份已经接近尾声了，在过去的两个月里又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了11-12月份的重磅级研究Top10，与大家一起学习。

图片来源：National Institutes of Health

【1】Nat Genet深度剖析！为何特定的化疗手段会增加患者患继发性血液癌症的风险？

doi：10.1038/s41588-020-00710-0

近年来，癌症疗法研究领域的进展已经能够显著改善癌症患者的存活率，有专家推测，到2022年美国将会有1800万癌症幸存者，但其中一部分幸存者却面临着需要解决的长期健康问题。癌症治疗所带来的一种罕见的并发症就是继发性血液癌症治疗相关的急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的发生，这些血液癌症侵袭性很强且治疗效果往往不佳，从历史上来讲，临床医生认为，诸如化疗和放疗等癌症疗法往往会诱发血液中突变的积累，从而诱发疗法相关癌症的发生。

然而研究人员发现，随着年龄增长，机体血液中的突变也会自然发生，这种现象被称之为“克隆性造血作用”（CH，clonal hematopoiesis），其在70岁以上的人群中的发生率大约为10%-20%，克隆性造血作用的存在会增加个体患血液癌症的风险，利用特殊的临床基因组测序检测手段，研究人员发现，克隆性造血作用在癌症患者中或许非常常见。近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上题为“Cancer therapy shapes the fitness landscape of clonal hematopoiesis”的研究报告中，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心等机构的科学家们通过研究理解了癌症患者中克隆性造血作用与其后期患上疗法相关血液癌症风险之间的关联，文章中研究者对来自该中心的2.4万名患者的数据进行分析，结果发现，其中三分之一的患者机体中都存在克隆性造血作用。

【2】Science子刊：小苏打增强T细胞对抗白血病的能力

doi：10.1126/scitranslmed.abb8969

造血干细胞移植后复发的急性髓系白血病（AML）患者只有很小的生存机会：医生可以给他们提供额外的供体T细胞来对抗这种癌症，但只有大约20%的患者能重新进入缓解期。科学家们不知道为什么这些T细胞对AML不起作用，但是，在一项新的研究中，来自德国、美国和奥地利的研究人员揭示了其中的机制，此外还提供一种简单而又廉价的重新激活这些T细胞的治疗方法：碳酸氢钠，又称小苏打。相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

研究者表示，这是一项优雅的研究。复发的AML是非常难以治疗的，因此如果一些基本的东西，比如每个医院都有的碳酸氢钠，可以增强免疫反应，这当然很有趣。AML是一种攻击骨髓中造血细胞的疾病，医生会用化疗来杀死白血病细胞。但如果需要大剂量的化疗，这会破坏骨髓，患者需要进行造血干细胞移植，以产生新的造血细胞和免疫细胞形成细胞（immune cell–forming cell， 即产生免疫细胞的细胞）。移植后的供体T细胞会将白血病细胞识别为外来物，并对它们进行攻击，这种现象称为移植物抗白血病效应（graft-versus-leukemia effect），这种造血干细胞移植配合化疗就可以让患者病情得到缓解。

【3】PNAS：大多数人或许容易患上2型糖尿病 这到底是为何？

doi：10.1073/pnas.2010908117

近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自印第安纳大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，胰岛素或许已经开始遇到了进化上的“死胡同”，这或许会限制其适应肥胖的能力，从而就是使得大多数人容易患上2型糖尿病。文章中，研究者表示，胰岛素的序列能被固定在产生损伤的边缘，这是一种内在的易感性/脆弱性，而通过研究诱发儿童糖尿病的胰岛素基因的罕见突变就能揭示这一点，本文中，研究人员利用了生物物理学的概念和方法，将蛋白质化学和新兴的进化医学联系了起来。

胰岛素是由胰岛β细胞中一系列高度特异性的过程所产生，其中关键的一步就是折叠为胰岛素原（proinsulin）的生物合成前体物质，从而实现激素的功能性三维结构，此前研究结果表明，生物合成过程的损伤或许是多种突变的结果，其会阻碍胰岛素原的可折叠性。研究人员分析了是否脊椎动物机体中胰岛素的进化会遭遇障碍，是否存在一系列复杂的步骤限制了胰岛素的序列使其无法进行折叠，如果是这样的话，这是否会让人类更容易患上2型糖尿病呢？

【4】2020AHA：摄入红辣椒或与机体长寿、因心血管疾病和癌症死亡的风险降低直接相关

新闻阅读：People who eat chili pepper may live longer？

在即将召开的2020年美国心脏病学学会科学会议上，来自克利夫兰诊所的科学家们提交的一份报告指出，摄入红辣椒（chili pepper）的人群或许会更加长寿，而且其死于心血管疾病或癌症的风险也会大大降低。

此前研究结果表明，摄入红辣椒会产生抗炎、抗氧化、抗癌和血糖调节的效应，这或许得益于辣椒素（capsaicin）的帮助，当人们吃辣椒时，辣椒素会赋予机体从温和到强烈的辣味特性；为了分析摄入红辣椒对人群全因死亡率和心血管疾病死亡率的影响效应，研究人员对来自5大主要的全球健康数据库中的4729项研究进行了筛选分析，他们进行的最终分析包括了四项大型的研究，而这些研究中包括了参与者机体的健康状况和对红辣椒摄入的数据信息等。

【5】Cancer Cell综述文章解读！如何对CAR-T细胞工程化修饰开发新一代的癌症疗法？

doi：10.1016/j.ccell.2020.07.005

日前，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Engineering CAR-T Cells for Next-Generation Cancer Therapy”的综述文章中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们论述了如何对CAR-T细胞进行工程化修饰以用作新一代的癌症疗法。

经过工程化修饰能表达具有肿瘤特异性的嵌合抗原受体（CARs）的T细胞在治疗恶性血液肿瘤患者方面取得了显著的疗效，同时还给过继细胞疗法（adoptive cell therapy）研究领域带来了革命性的突破，然而实现CAR-T细胞更广泛的治疗性应用还需要多层次的工程化方法来提高治疗的疗效和安全性，尤其是由于实体瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的生物复杂性常常会给其治疗带来独特的挑战性，这篇综述文章中，研究人员论述了如何通过工程化修饰CAR蛋白、T细胞、T细胞和TME中其它组分之间的相互作用来改善CAR-T细胞疗法的最新策略。

图片来源：CC0 Public Domain

【6】Nat Cancer：将CAR-T细胞疗法与特殊抑制剂药物相结合或有望治疗多种类型癌症！

doi：10.1038/s43018-020-00147-8

肿瘤微环境中错综复杂的血管“迷宫”依然是细胞疗法渗透并治疗实体瘤最困难的障碍之一，近日，一项刊登在国际杂志Nature Cancer上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的科学家们通过研究发现，将CAR-T细胞疗法与PAK4抑制剂药物相结合或能促进工程化细胞突破并攻击肿瘤，从而就能显著提高小鼠的存活率。

研究人员在实验室中发现，实体瘤的血管化是由PAK酶所引起的肿瘤内皮细胞的基因重编程来驱动的，在胶质母细胞瘤小鼠模型中，敲除该酶类或能降低肿瘤异常的血管分布，并改善T细胞的浸润和CAR-T细胞的免疫疗法治疗效果，胶质母细胞瘤是一种最常见的恶性脑瘤，每年美国有超过2.2万人发病。

【7】Sci Transl Med：新发现！机体的压力激素或会促进休眠的癌细胞苏醒引起癌症复发！

doi：10.1126/scitranslmed.abb5817

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自美国、德国等国家的科学家们通过联合研究发现，天然的压力激素或会再度激活小鼠机体中休眠的癌细胞，相关研究结果或有望帮助开发治疗癌症的新型疗法。

如今医学科学家们已经通过很多年的研究尝试理解为何癌变肿瘤有时仍然会在最初成功治疗后的多年发生复发，这项研究中，研究人员就发现证据表明，当休眠的癌细胞被患者机体的压力激素唤醒时，癌症复发就会发生。此前研究结果表明，当癌变肿瘤开始生长时，某些细胞就会移动到其它附近的位点并进入一种休眠的状态，由于这些细胞位置较远且处于休眠状态，其似乎并不太可能会被外科手术或化疗杀灭或移除。

【8】Cell Rep：科学家开发出一种或能源源不断产生造血干细胞的新方法

doi：10.1016/j.celrep.2020.108474

近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自西班牙基因组调控中心和哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种对稀缺、救命的血液干细胞扩增至关重要的特殊蛋白质。相关研究或能帮助科学家们开发出多种新方法来在人体内和体外繁殖大量这类干细胞，目前这些干细胞是科学家们在多种医疗程序中使用的最大限制之一，包括治疗血液癌症的疗法到需要进行骨髓移植的遗传性血液疾病等。

造血干细胞（HSCs，Hematopoietic stem cells）负责血液的持续更新，其每天会产生数十亿个新的细胞，HSCs拥有无限的潜能，其能在生物体的整个生命周期内进行自我更新，并产生每一种类型的血细胞，包括组成我们机体免疫系统的细胞等。HSCs在治疗多种难治性癌症、自身免疫性疾病和遗传性血液障碍上也具有非常大的潜力，然而骨髓2500个细胞中仅有1个是造血干细胞，这种稀缺性或许极大地限制了造血干细胞在医疗程序中的使用范围。

【9】Nat Commun：肠道菌群或在大脑功能和机体情绪调节上扮演着关键角色！

doi：10.1038/s41467-020-19931-2

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究发现，肠道菌群的失衡或会促进某些代谢产物的水平下降，从而导致机体出现抑郁症样的行为，相关研究结果表明，健康的肠道菌群或会促进正常的大脑功能。

肠道中的细菌群体俗称为“肠道菌群”，其是机体中最大的细菌存储库，如今越来越多的研究表明，宿主和肠道菌群是一种具有互惠交互关系很好的例子；而且最近的观察性研究结果也揭示了机体情绪障碍和肠道菌群损伤之间的关联，此前研究人员发现了肠道菌群和氟西汀分子效用之间的关联，氟西汀是一种常用作抑郁药物的分子，但目前研究人员并不清楚其中控制机体抑郁症发生的分子机制；如今抑郁症是引发全球人群致残的一个主要原因。

【10】Cell重磅解读！肥胖损伤免疫细胞功能并加速肿瘤生长的分子机制！

doi：10.1016/j.cell.2020.11.009

肥胖与十几种不同类型的癌症风险增加有关，同时也与患者的预后和生存率下降直接相关。多年来，科学家们已经识别出驱动肿瘤生长的肥胖相关的过程，比如代谢改变和慢性炎症等，但他们并未详细阐明肥胖和癌症之间的具体相互作用。近日，一项刊登在国际杂志Cell上题为“Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究揭开了这一谜题，研究者发现，肥胖会促进癌细胞在争夺能量的战斗中战胜杀死肿瘤的免疫细胞。

研究者表示，高脂肪饮食会降低肿瘤中的CD8+ T细胞的数量和抗肿瘤活性，之所以出现这种情况，是因为癌细胞为了应对脂肪供应的增加而重编程自身的代谢，从而更好地吞噬富含能量的脂肪分子，并剥夺了T细胞的燃料，并能加速肿瘤的生长。研究者Marcia Haigis说道，将相同的肿瘤放在肥胖和非肥胖的环境中，就能够揭示癌细胞会应对高脂肪饮食而对其细胞代谢重新布线；相关研究结果表明，在某种环境中可能有效的疗法或许在另一种环境中不那么有效，鉴于目前肥胖在人群中的流行，或许就需要科学家们进一步研究理解了。阻断脂肪相关的代谢重编程或能明显减少高脂肪饮食的小鼠机体的肿瘤体积，由于CD8+ T细胞是免疫疗法激活宿主机体免疫系统抵御癌症的主要武器，本文研究中，研究人员提出了改进此类疗法的新型策略。癌症免疫疗法能给癌症患者的生活产生巨大影响，但并非每名患者都能获益。如今研究人员知道随着肥胖改变，T细胞和肿瘤细胞之间存在着新陈代谢的拉锯战， 本文研究或许就提供了探索这种相互作用的路线图，这或能帮助我们开始以新的方式思考癌症免疫疗法和联合疗法的作用机制。（生物谷Bioon.com）

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