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Science子刊:详解阿司匹林杀死乳腺癌干细胞的机制,有望用于乳腺癌治疗

来源:本站原创 2020-11-16 15:50

2020年11月16日讯/生物谷BIOON/---越来越多的证据表明高度致瘤性的癌症干细胞(cancer stem cell, CSC)的数量与癌症的进展和侵袭性成正比。虽然最初被认为是肿瘤发生的起始因子,但是后来在肿瘤内发现的这一小群肿瘤细胞---CSC---在肿瘤发生的各个主要方面---包括肿瘤血管生成、转移、耐药性和复发---起着至关重要的作用。CSC的药物和化疗耐药性增强的特点是由于它们较高地表达药物外排泵。因此,特异性靶向CSC可能是癌症患者实现无复发生存的关键。已有多种尝试确定选择性靶向CSC的药物,然而,大多数此类药物由于它们较高的全身性毒性而遭遇失败。

蛋白SMAR1属于一小类基质附着区域结合蛋白(MARBP),MARBP通过招募共激活物(coactivator)或共抑制物(corepressor)复合体到DNA上作为转录调节剂发挥作用,在细胞核组装、组织分化和器官发生方面都产生影响。SMAR1是最受关注的MARBP之一,据报道,它也是一种肿瘤抑制蛋白,这是因为它具有促凋亡的性质,能够与野生型p53相互作用而让后者保持稳定,并且抑制增殖因子细胞周期蛋白D1的表达。SMAR1在乳腺癌中表达减少,它的缺失与预后不良有关,它的表达随肿瘤生长阶段的推进而减少。相反,据报道,增加SMAR1的表达可以在体外和体内抑制肿瘤进展,如在结直肠癌中抑制Wnt/β-catenin信号通路就可做到这一点。

此外,增加SMAR1在乳腺癌中的表达可增加化疗的疗效,而且SMAR1通过抑制转录因子Slug的表达和增强细胞粘附分子上皮型钙黏蛋白(E-cadherin)的表达,起到抑制上皮-间质转化(epithelial–mesenchymal transition, EMT)的作用,EMT与肿瘤转移CSC细胞池的扩张有关。据报道,敲降SMAR1(即降低SMAR1表达)有利于引入细胞表面糖蛋白CD44的外显子变体,这与乳腺肿瘤细胞的侵袭和转移潜能有关。这些观察表明,SMAR1可能具有 “对抗CSC”的作用。

在一项新的研究中,来自印度多家研究机构的研究人员旨在探究SMAR1在CSC耐药性中的作用。他们的研究结果表明这是由Oct4和Sox2对SMAR1表达的内在抑制所驱动的,但是非甾体类抗炎药阿司匹林可以恢复CSC的SMAR1表达和化疗敏感性。这表明阿司匹林可能对一部分乳腺癌患者有治疗作用。相关研究结果近期发表在Science Signaling期刊上,论文标题为“SMAR1 repression by pluripotency factors and consequent chemoresistance in breast cancer stem-like cells is reversed by aspirin”。论文通讯作者为玻色研究所的Tanya Das博士。
图片来自Science Signaling, 2020, doi:10.1126/scisignal.aay6077。

耐药性和高频率的癌症复发是抗癌治疗的主要障碍。CSC不仅在肿瘤的耐药表型中起着关键作用,而且实际上是“不能靶向的”,这会导致肿瘤复发,而且在许多情况下导致患者死亡。因此,让CSC致敏可能会增加癌症治疗的成功率。CSC显示出多种癌基因的高表达,这些癌基因促进癌症的特征产生。Oct4、Sox2、Nanog和ALDH1---“干性”或者说“多能性”的核心调控因子---在CSC中增强表达,各种药物外排泵如ABCG2、MRP1和MDR1也是如此。为了特异性地靶向CSC,需要揭示对驱动CSC功能和表型至关重要的错综复杂的信号网络。

此前已知SMAR1在染色质重塑、组织特异性基因调控和组织特异性代谢中发挥作用,它已被证实可诱导肿瘤消退,SMAR1的表达减少常与各种癌症的不良预后相关。这种蛋白不仅是降低肿瘤增殖和转移的因子,也是p53介导的细胞凋亡的诱导剂。它作为细胞周期蛋白D1、Slug和Wnt/β-catenin通路的抑制剂,发挥它的抗肿瘤作用。在更晚期的癌症阶段,SMAR1的表达明显减少,这表明SMAR1与肿瘤侵袭呈负相关,这一特征部分上由CSC驱动。鉴于有报道称CSC善于逃避或抑制各种肿瘤抑制因子,以确保它们的生存,Das团队认为CSC也可能阻断SMAR1功能的观点是非常可信的。

因此,在这项研究中,Das团队想要揭示SMAR1在乳腺癌CSC中的作用,特别是在耐药性的背景下。从多个乳腺癌患者和小鼠的肿瘤中分离出的CSC与分离出的非干细胞样癌细胞相比,SMAR1的表达下降了。2015年,Nakka等人也曾报道,在小鼠中,SMAR1缺失的MCF-7细胞引入更多的CD44外显子变体,且具有更大的转移倾向。考虑到乳腺癌CSC表达CD44作为它们的主要表面标志物之一,Nakka等人的报告不仅与Das团队的研究结果相一致,而且增加了SMAR1和干性之间存在反向关系以及SMAR1具有一定的对抗CSC作用的可能性。

Das团队之前的研究已表明富集CSC的球状体对阿霉素(doxorubicin)不敏感,其原因在于它们大量表达药物外排泵ABCG2、MDR1和MRP1等,在这项新的研究中,Das团队发现当CSC过量表达SMAR1时,阿霉素可以诱导CSC凋亡。Das团队还发现ABCG2是上述药物外排泵之一,也是据报道在乳腺癌中起着强效作用的药物外排泵,它的启动子含有一个MAR结合结构域,这个结构域介导SMAR1与它的靶基因结合。ABCG2也是维持干细胞增殖和干细胞表型的关键,它的表达随着肿瘤的进展而增加。来自Das团队和其他实验室的多篇报告已建立了SMAR1通过招募不同的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)让组蛋白去乙酰化来发挥它的抑制作用。这些结果和Das团队在这项研究中取得的研究结果共同表明,SMAR1招募HDAC2让ABCG2启动子上的H3K9去乙酰化,从而抑制ABCG2的转录和化疗耐药性。

此外,通过干细胞标志物Oct4和Sox2的共同作用,SMAR1在CSC中的转录减弱了,这表明这种机制很可能维持了CSC的多药耐药性增强的特点。Oct4和Sox2招募多种共抑制物复合体,比如HDAC和PRC蛋白,作为基因调控的辅助手段。

Das团队的实验揭示了HDAC1与H3K9的去乙酰化在这种情况下也参与其中。HDAC1已经被描述为胚胎干细胞分化的调节因子,并且与多种多能性因子一起发挥辅助作用。据报道,Oct4和Sox2与HDAC1共定位,HDAC1介导Oct4和Sox2引发的基因抑制,这一点之前已被证实,这进一步支持了Das团队的最新发现。这些发现共同表明,SMAR1是一个可调控的靶分子,增强它的表达可通过抑制CSC的耐药性而使得它们致敏。阿司匹林的抗癌特性,包括它抑制干细胞因子Oct4、Sox2和Nanog,已经被强调了多年。

在这篇论文中,Das团队发现阿司匹林治疗会导致Oct4和Sox2表达的减少,同时让SMAR1的表达显著增强,从而在表观遗传上降低ABCG2的表达,这可能是导致原本耐药性的CSC在体外和体内对常见的阿霉素致敏的原因。因此,阿司匹林通过让SMAR1表达发挥着两种作用:抑制肿瘤干性和抑制化疗耐药性。因此,人们可能能够探讨阿司匹林作为一种改善针对含有CSC的肿瘤患者的化疗疗效的方法。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Apoorva Bhattacharya et al. SMAR1 repression by pluripotency factors and consequent chemoresistance in breast cancer stem-like cells is reversed by aspirin. Science Signaling, 2020, doi:10.1126/scisignal.aay6077.

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