辉瑞Abrocitinib治疗重症特应性皮炎3期临床达到主要终点

11月11日，辉瑞宣布了针对每天一次口服、研究性Janus激酶1（JAK1）抑制剂abrocitinib用于12岁及以上中重度特应性皮炎（AD）患者的3期临床研究JADE REGIMEN积极结果。

分析显示，200mg、100mg两种剂量的abrocitinib均达到主要终点，与随机服用安慰剂的患者相比，治疗组出现需要抢救治疗或急性发作的患者明显减少。这两种剂量也达到了关键的次要终点，即与安慰剂相比，维持研究者总体评估（IGA）反应为清除或几乎清除的患者比例更大。

JADE REGIMEN研究是一项为期52周、随机、反应显着、双盲、安慰剂对照3期临床戒断试验，共入组全球1233例受试者。该试验包括12周的开放标签运行期，以确定患者对abrocitinib单药诱导治疗（200 mg，每日一次）的反应状态。在开放标签磨合期的患者没有接受任何局部治疗。在12周的磨合期结束时，对abrocitinib诱导治疗有积极临床反应的受试者进入40周的双盲维持治疗期，在这个治疗期内患者被随机分入三个治疗组：安慰剂组、abrocitinib 100mg组、abrocitinib 200mg组（药物均为每日一次）。在开放标签试运行和盲法治疗期间，不允许使用药物局部和/或系统标准护理疗法。

结果显示，在诱导期内达到临床反应后，继续服用较高剂量（200mg）abrocitinib或改用较低剂量（100mg）的患者与安慰剂组患者相比，在52周内没有经历急性发作的概率明显较高（分别为81.1%、57.4%和19.1%；两种剂量组与安慰剂组比较p<0.0001）。此外，继续使用高剂量abrocitinib的患者比低剂量组患者急性发作的可能性明显更小（p<0.0001）。与安慰剂组相比，服用任一剂量abrocitinib的患者更可能保持IGA的清除（0）或几乎清除（1）（两种剂量与安慰剂相比p<0.0001）。12周诱导期治疗后的主要终点是在盲法治疗期至40周期间，各组间没有出现需要抢救治疗的急性发作。关键的次要终点是基于IGA评分2分或更高患者没有出现需要抢救治疗的急性发作。

在登记的1233例受试者中，798名（64.7%）在最初12周的诱导期内通过abrocitinib单药疗法（200mg，每日一次）有反应，与JADE MONO-1和JADE MONO-2单药治疗研究相比，有效率高于预期。

Abrocitinib是一种选择性抑制JAK1的口服小分子药物。抑制JAK1被认为可以调节多种参与特应性皮炎病理生理学的细胞因子，包括白细胞介素（IL）-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基质淋巴生成素（TSLP）。2018年2月，Abrocitinib关于中重度AD患者治疗曾获得FDA的突破性治疗指定。今年10月辉瑞宣布，FDA批准了该药物100 mg和200 mg剂量用于治疗12岁及以上中重度AD患者新药申请（NDA）的优先审评指定，预计在2021年4月做出审批决定。给予优先审评时FDA认为，abrocitinib有可能在治疗、预防或诊断这种严重疾病的安全性和有效性方面提供重大改进。目前，欧洲药品管理局（EMA）也接受了该药的销售授权申请（MAA），在2021年下半年做出决定。

辉瑞正在等待abrocitinib成为一款重磅药，此次研究成功显然离目标又近了一步。在过去一年时间里，辉瑞已经发布了一系列报告，将这款口服药物作为赛诺菲和再生元生物制剂Dupixent在中重度特应性皮炎市场上的挑战者。Abrocitinib有望通过口服给药带来同等或更好的疗效，但从此次发布的安全性数据方面看，Dupixent可能比abrocitinib更具优势。后者使相当一部分患者出现恶心、头痛等不良反应，再加上美国FDA对JAK1抑制剂的黑框警告记录，可能会限制辉瑞这款挑战者的使用。

但辉瑞仍看好JAK通路抑制剂，该公司认为，JAK通路在炎症过程中起着重要作用，因为它们参与了50多种细胞因子和生长因子的信号传递，其中许多因子和生长因子可以驱动免疫介导的疾病。因此除了abrocitinib，辉瑞免疫激酶抑制剂管线还有部署：

Ritlecitinib（PF-06651600）：一种口服JAK3/TEC家族激酶抑制剂，3期临床研究其用于治疗斑秃（AA），以及2期研究其治疗白癜风、克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）；

Brepocitinib（PF-06700841）：一种口服酪氨酸激酶2（TYK2）/JAK1抑制剂，2期研究其用于银屑病和AD的局部治疗，以及银屑病关节炎、CD、UC、白癜风、系统性红斑狼疮（SLE）、AA和化脓性汗腺炎（HS）；

PF-06826647：一种TYK2抑制剂，2期研究其治疗银屑病和HS；

PF-06650833：一种IL-1受体相关激酶4（IRAK4）抑制剂，2期研究其治疗类风湿性关节炎和风湿性关节炎。(生物谷Bioon.com）