前列腺癌研究进展一览

1. Nat Commun：科学家揭示转移性前列腺癌发生的新型分子机制

doi：10.1038/s41467-020-18843-5


日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自坦佩雷大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种特殊机制，其或能帮助解释前列腺癌发生转移的原因；当肿瘤在前列腺癌中发展时就会产生多个在空间上混合的癌细胞克隆，其或许会侵袭前列腺周围的器官，然而，仅有一种占优势的细胞克隆会在机体中系统性地扩散并发生转移，此外，新的亚细胞克隆可能会在转移过程中产生并介导癌细胞的不断转移。

研究者还发现，这种疾病的扩散或传播途径或许因患者而异，发生于癌细胞克隆中的遗传驱动子或许能帮助有效区分那些细胞亚克隆会扩散到整个机体以及哪些亚克隆只会局限在每个患者的前列腺内。本文中，研究人员分析了10名前列腺癌患者从确诊到死于转移性疾病期间的样本。

这项研究中，研究人员首次对局部和转移性前列腺癌进行了基因组进化的结合分析，研究者能从患者的血液和脑脊液中（比如活组织检查等）检测到这些特殊的进化信号；研究者发现，对前列腺癌患者血液中循环DNA的分析或许并不总是能检测到转移性癌症DNA的存在，当发现癌症DNA时，连接癌症转移病灶的主要癌细胞克隆就能被检测到，而且对癌细胞亚克隆的检测也是可变的；利用液体活组织检查来监测转移性前列腺癌似乎是合理的，尽管其并不能总是完美地反映患者机体内的状况，因此研究者还需要进一步改进并扩展这些研究发现。

研究者Steven Bova教授说道，本文研究结果显著表明，前列腺癌亚克隆或许会因并未发生扩散且仅存在于前列腺中，而在患者的血液中并未检测到，如果这能在更大规模的研究中得到证实的话，这或许就意味着，循环肿瘤DNA的存在本身就可以诊断转移性的前列腺癌。转移性的前列腺癌通常会扩散到大脑并形成硬膜下的转移，对转移性前列腺癌患者的脑脊液进行分析或有望帮助识别出哪些男性更容易发生硬膜下转移以及其机体中存在哪些癌细胞亚克隆，这或许具有一定的治疗意义，因为癌细胞亚克隆对疗法的反应或许并不相同。


最后研究者表示，这项研究中他们使用了33名转移性前列腺癌患者的组织和液体活检组织样本，同时研究者还分析了患者的病史，此外，这些患者同意在其死亡后捐献其身体用于进一步的研究。


2. Oncogene：研究揭示恶性前列腺癌的药物靶点

DOI: 10.1038/s41388-020-1381-6



根据发表在Oncogene上的一项新研究，化合物胸腺醌（TQ）在晚期阶段选择性地杀死前列腺癌细胞。在金泽大学的研究人员的带领下，该研究报告说，具有SUCLA2基因缺失的前列腺癌细胞可以作为治疗靶标。缺乏SUCLA2的前列腺癌占对激素治疗或转移性耐药的大部分，因此针对该疾病的新治疗选择将为患者带来巨大益处。

通常选择激素疗法来治疗转移性前列腺癌，但是将近一半的患者在短短2年内对疗法产生抗药性。 RB1是一种使细胞生长受到控制的抑癌基因，其中的一种突变被认为是治疗耐药性的特别强大的驱动力，并可以用于预测患者的预后不良反应。

主要作者Susumu Kohno说：“肿瘤抑制基因的突变足以诱导前列腺癌的发生和恶性进展，但到目前为止，我们还不能直接用治疗前列腺癌的药物靶向这些突变。因此，我们想找到一种与肿瘤抑制基因有关的遗传畸变，并展开治疗。”

在基因组中，SUCLA2与RB1相邻。对前列腺癌细胞的分析表明，具有RB1缺失的细胞也缺失了SUCLA2，将SUCLA2缺失与晚期前列腺癌中存在的RB1缺失配对。 Kohno及其同事分析了前列腺癌组织，发现11％的病例同时缺失了SUCLA2和RB1。

研究人员筛选了化合物库，以鉴定可选择性杀死具有SUCLA2缺失的细胞的药物。在大约2,000种化合物中，TQ成为热门候选者。 TQ已经具有已知的抗癌作用，并且在I期临床试验中被证明是安全的。 Kohno及其同事将TQ治疗应用于SUCLA2缺陷型前列腺癌的小鼠模型，TQ选择性地抑制了肿瘤的生长。

高级作者Chiaki Takahashi说：“这些发现表明，TQ治疗可能是治疗具有SUCLA2缺乏症的前列腺癌细胞的有效疗法。”

在对来自前列腺癌患者的基因数据库进行搜索时，研究人员发现，在每个疾病阶段，SUCLA2缺失的频率与RB1缺失几乎完全吻合-这意味着SUCLA2缺失可以识别出需要晚期治疗的前列腺癌患者。

发现这种可药物靶向的脆弱性为前列腺癌的治疗耐药性障碍打开了一扇新的大门。目前需要做更多的工作来提高TQ的疗效并确定可从此类治疗中受益的患者，但该化合物为晚期前列腺癌的新治疗选择提供了有希望的途径。


3. NEJM：III期临床试验表明用于治疗乳腺癌和卵巢癌的奥拉帕尼将引发晚期前列腺癌治疗变革

 doi:10.1056/NEJMoa2022485.

一项将改变临床实践的III期临床试验得出结论，一种用于治疗乳腺癌和卵巢癌的药物可以延长一些患有前列腺癌的男性患者的生命，并应当成为这种疾病的新标准治疗方法。这项临床试验的最终结果显示，奥拉帕尼（olaparib）---一种称为PARP抑制剂的开创性药物，也是有史以来第一个靶向遗传性基因缺陷的抗癌药物---可以成功用于治疗修复受损DNA的能力较弱的前列腺癌。相关研究结果近期发表在NEJM期刊上，论文标题为“Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer”。


这种创新药物在减缓晚期前列腺癌的生长和扩散方面比现代激素药物阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）更有效。

今年早些时候公布的这项称为PROfound的临床试验的先前结果导致奥拉帕尼获得美国食品药物管理局（FDA）的批准，这就使得它成为首批可用于治疗前列腺癌的基因靶向药物之一。

这项临床试验已经报告了这种肿瘤中存在DNA修复缺陷的男性患者在疾病发展和结果方面的改善--不过在这个阶段公布的最终结果提供了更长的随访时间，并最终证实给予奥拉帕尼可改善男性患者的生存率。

这项PROfound临床试验研究了387名在15个DNA修复基因中的一个或多个存在缺陷的晚期前列腺癌男性患者。

来自英国癌症研究所的研究人员首先发现了奥拉帕尼如何靶向DNA修复能力存在缺陷的肿瘤。他们如今期待着PROfound临床试验的结果为利用奥拉帕尼治疗前列腺癌获取欧洲和英国监管机构的批准铺平道路。

肿瘤有遗传变化的男性患者被分配到两组：一组为BRCA1、BRCA2或ATM基因发生变化的男性，另一组为任何其他被研究的DNA修复基因发生变化的男性。然后，这些男性患者经随机分配接受奥拉帕尼或标准激素治疗。

DNA损伤是癌症的基本原因---但是它也是癌症的一个可以加以利用的关键弱点，这是因为癌细胞也需要能够修复自己的DNA。

在对PROfound临床试验数据的最终分析中，这些研究人员发现，在DNA修复基因存在问题的男性患者中，奥拉帕尼比现代靶向激素药物阿比特龙和恩杂鲁胺更有效地阻止了前列腺癌的生长。

DNA修复基因BRCA1、BRCA2或ATM发生遗传改变的患者接受奥拉帕尼治疗后，中位总生存期为19.1个月，而接受靶向激素治疗的患者则为14.7个月。同时，研究的任何其他DNA修复基因发生遗传改变的患者接受奥拉帕尼治疗后的总体生存期为14.1个月，相比之下，接受靶向激素药物治疗的患者的总体生存期为11.5个月。

在这项临床试验过程中，患者被允许“交叉（cross over）”---这意味着，一旦他们的疾病出现进展，他们能够切换治疗，并开始服用实验性治疗药物奥拉帕尼。总的来说，接受靶向激素治疗的131名男性中，有66%的人（86人）交叉接受了奥拉帕尼治疗。这些研究人员分析了从靶向激素治疗交叉接受奥拉帕尼治疗对生存率的影响，发现交叉接受奥拉帕尼治疗的人更不容易早死。

由于这项临床试验的结果，这些研究人员如今希望一旦奥拉帕尼获得欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）和英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence, NICE）的批准，这样它就能够让之前接受了阿比特龙或恩杂鲁胺等现代靶向激素治疗的BRCA1、BRCA2或ATM基因存在缺陷的晚期前列腺癌男性患者受益。

在除BRCA或ATM之外的DNA修复基因存在缺陷的男性患者中，有倾向于使用奥拉帕尼治疗的趋势，但数据并不确定。下一步，这些研究人员将研究新的药物组合，使得奥拉帕尼更有效，以便帮助患有前列腺癌和DNA修复基因存在缺陷的男性患者活得更久。

研究共同负责人、英国癌症研究所实验癌症医学教授Johann de Bono说，“我相信我们的结果将改变前列腺癌的治疗---希望很快就会改变。我们证实作为一种已经被批准用于乳腺癌和卵巢癌的药物，奥拉帕尼可以延长那些已经接受了恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的在BRCA1、BRCA2或ATM基因中存在缺陷的晚期前列腺癌男性患者的生命。FDA已经在美国批准了奥拉帕尼治疗前列腺癌，我希望我们临床试验的最终结果能让这种创新药物尽快在欧洲和英国获得授权。这将使得更多的男性患者能够利用这种针对性的治疗方法，这样他们能够有更多宝贵的时间与亲人在一起。”

英国癌症研究所首席执行官Paul Workman教授说，“观察到基因靶向药物奥拉帕尼对前列腺癌男性患者产生如此大的影响，我真的很兴奋。这种创新药物的好处之一是，它的副作用比化疗要少得多，这是因为它可以靶向前列腺癌的致命弱点，而不会攻击体内的健康细胞。奥拉帕尼是为患者提供更智能、更友善的个性化治疗的完美典范---它在英国取得了进步，包括开拓性的改变英国癌症研究所科学和实践的临床试验。我们的研究人员的下一步是研究新的治疗组合，这些组合可以让我们更进一步，帮助我们预防或克服耐药性--这是我们新的癌症药物发现中心的中心目标。”