Nature：详细绘制新冠病毒中和抗体的结合位点，有助开发新的治疗策略
来源：本站原创 2020-10-20 16:46
2020年10月20日讯/生物谷BIOON/---新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。在一项新的研究中，来自美国加州理工学院等研究机构的研究人员描述了针对这种病毒的多种抗体的特征，并鉴定出那些最有效地中和这种病毒的抗体。抗体是人体为应对感染而产生的蛋白。最终，他们希望像这项研究中描述的强效抗体可以作
2020年10月20日讯/生物谷BIOON/---新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。在一项新的研究中，来自美国加州理工学院等研究机构的研究人员描述了针对这种病毒的多种抗体的特征，并鉴定出那些最有效地中和这种病毒的抗体。抗体是人体为应对感染而产生的蛋白。最终，他们希望像这项研究中描述的强效抗体可以作为治疗或预防COVID-19的药物。相关研究结果于2020年10月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies”。论文通讯作者为加州理工学院生物学与生物工程系的Pamela Björkman教授。论文第一作者为加州理工学院生物学与生物工程系博士后研究员Christopher Barnes。
一个人可以产生数百或数千种不同的抗体变体来对抗包括病毒在内的任何病原体或外来物，这会导致个人和人群中的抗体具有广泛的多样性。有些抗体比其他抗体更能阻止病毒入侵。想一想一个拳击手与对手交手的众多方式：打脸的一拳比打腿的一拳更有可能击倒对手。当一种抗体有效地使得病毒无法感染细胞---可以说是把它击倒了--这种抗体就是所谓的“中和抗体”。
Barnes说，“理想的治疗方法将是不同抗体的组合使用，这些抗体以不同但仍然有效的方式攻击病毒。有了抗体的组合，病毒就不太可能进化出逃避它们的方法。”
自COVID-19大流行开始以来，Barnes和Björkman一直在研究从这种疾病中恢复的人体的抗体，以寻找那些最具中和力的抗体。他们利用结构生物学技术对SARS-CoV-2蛋白和人体抗体之间的相互作用进行成像。
每个SARS-CoV-2病毒的表面具有大而尖的蛋白结构，从横截面上看，它就像一个带光线的卡通太阳。三个受体结合结构域（RBD）位于每个所谓的刺突蛋白（S蛋白）的尖端。一个RBD可以从刺突蛋白上的 “向下（down）”位置翻转到 “向上（up）”位置，从而暴露了一个称为受体结合基序（receptor-binding motif）的隐藏位点。
SARS-CoV-2与人体细胞结合的靶点称为血管紧张素转换酶2（ACE2）受体。通常情况下，这种细胞表面受体的功能是调节血压，但SARS-CoV-2却利用它作为进入肺部和其他器官细胞的手段。这个受体结合基序就像一个抓钩，抓住ACE2受体。
一旦这种病毒附着在细胞上，它就能与细胞膜融合并侵入细胞，从而将被感染的细胞变成制造新病毒的工厂。因此，一种能够阻断受体结合基序或使用不同机制阻止融合的抗体将非常有效地阻止这种病毒进入细胞。
Barnes和他的团队旨在发现抗体如何与刺突蛋白中的处于开放（向上）和封闭（向下）构象中的RBD相互作用。在此前发表在Cell期刊上的一篇论文（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.025）中，他们与美国洛克菲勒大学的Michel Nussenzweig实验室合作，研究了从COVID-19康复者身上收集到的抗体（所谓的单克隆抗体）。利用Nussenzweig实验室发现的一系列单克隆抗体（下称单抗），Barnes团队使用了能够在单原子分辨率下对蛋白进行成像的显微镜技术，精确地发现了各种抗体与SARS-CoV-2刺突蛋白结合的位置。
在这项新的研究中，Barnes与Björkman实验室的研究生和加州理工学院其他实验室的显微学家合作，快速解析出8种新的结构，展示了针对SARS-CoV-2的中和抗体如何阻断刺突蛋白上的RBD以阻止这种病毒进入细胞。他们发现了多种识别模式：一些抗体结合具有三个 “向上”RBD的刺突蛋白，一些抗体与同一个刺突蛋白上的 “向下”和“向下”RBD结合，一些抗体只与 “向下”RBD结合。
通过对这些结构的分析，这些研究人员提出了四类抗RBD抗体，基于它们是结合“向上”RBD、结合“向下”RBD，还是同时结合这种两种构象的RBD；它们的结合是否与ACE2的结合位点重叠；以及其他标准，比如它们的效力和源自特定抗体基因家族。从这些结构中，他们提出了不同的病毒中和机制。
比如，他们发现了一种特别有趣的抗体：它能同时与相邻的RBD结合，让三个RBD都保持在“向下”构象，从而将刺突蛋白锁定在一个无法暴露出“抓钩”的构象中。
Björkman说，“首先，我想说的是，看到我们实验室和其他加州理工学院实验室在研究这些抗体方面的高度合作和协作，我是多么高兴。我们认为这些结构将促进选择最有效的单抗组合，用于治疗COVID-19或预防高危人群的病毒感染。”
她补充道，“此外，了解这些抗体的结构可以促进设计与RBD更紧密结合的抗体，从而提高它们的疗效，降低治疗所需的剂量。最后，绘制这些抗体的结合位置可提供必要信息，以便基于结构设计引起最有效的中和抗体产生的疫苗。”
论文共同作者Claudia Jette说，“有机会参与一个与影响整个世界的健康危机如此直接相关的项目真的很棒。这也是我参与过的合作性最强的项目。能和我实验室里的优秀人才一起做这样的事情，绝对是一件很开心的事情。”
Barnes说，“我们的研究为未来探究从康复的COVID-19患者中提取出的中和抗体奠定了基础。通过与洛克菲勒大学的Nussenzweig团队合作，我们如今正致力于描述从相同供者中分离出的抗体的瞬时变化。我们希望我们在未来开展的研究将有助于我们了解长期免受SARS-CoV-2感染的潜力。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Christopher O. Barnes et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2852-1.
2.Christopher O. Barnes et al. Structures of human antibodies bound to SARS-CoV-2 spike reveal common epitopes and recurrent features of antibodies. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.025.
3.Characterizing COVID-19 antibodies for potential treatments
https://medicalxpress.com/news/2020-10-characterizing-covid-antibodies-potential-treatments.html
图示针对RBD(灰色表面)的不同类别SARS-CoV-2中和抗体的结合区域，图片来自C. Barnes。
一个人可以产生数百或数千种不同的抗体变体来对抗包括病毒在内的任何病原体或外来物，这会导致个人和人群中的抗体具有广泛的多样性。有些抗体比其他抗体更能阻止病毒入侵。想一想一个拳击手与对手交手的众多方式：打脸的一拳比打腿的一拳更有可能击倒对手。当一种抗体有效地使得病毒无法感染细胞---可以说是把它击倒了--这种抗体就是所谓的“中和抗体”。
Barnes说，“理想的治疗方法将是不同抗体的组合使用，这些抗体以不同但仍然有效的方式攻击病毒。有了抗体的组合，病毒就不太可能进化出逃避它们的方法。”
自COVID-19大流行开始以来，Barnes和Björkman一直在研究从这种疾病中恢复的人体的抗体，以寻找那些最具中和力的抗体。他们利用结构生物学技术对SARS-CoV-2蛋白和人体抗体之间的相互作用进行成像。
每个SARS-CoV-2病毒的表面具有大而尖的蛋白结构，从横截面上看，它就像一个带光线的卡通太阳。三个受体结合结构域（RBD）位于每个所谓的刺突蛋白（S蛋白）的尖端。一个RBD可以从刺突蛋白上的 “向下（down）”位置翻转到 “向上（up）”位置，从而暴露了一个称为受体结合基序（receptor-binding motif）的隐藏位点。
SARS-CoV-2与人体细胞结合的靶点称为血管紧张素转换酶2（ACE2）受体。通常情况下，这种细胞表面受体的功能是调节血压，但SARS-CoV-2却利用它作为进入肺部和其他器官细胞的手段。这个受体结合基序就像一个抓钩，抓住ACE2受体。
一旦这种病毒附着在细胞上，它就能与细胞膜融合并侵入细胞，从而将被感染的细胞变成制造新病毒的工厂。因此，一种能够阻断受体结合基序或使用不同机制阻止融合的抗体将非常有效地阻止这种病毒进入细胞。
Barnes和他的团队旨在发现抗体如何与刺突蛋白中的处于开放（向上）和封闭（向下）构象中的RBD相互作用。在此前发表在Cell期刊上的一篇论文（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.025）中，他们与美国洛克菲勒大学的Michel Nussenzweig实验室合作，研究了从COVID-19康复者身上收集到的抗体（所谓的单克隆抗体）。利用Nussenzweig实验室发现的一系列单克隆抗体（下称单抗），Barnes团队使用了能够在单原子分辨率下对蛋白进行成像的显微镜技术，精确地发现了各种抗体与SARS-CoV-2刺突蛋白结合的位置。
在这项新的研究中，Barnes与Björkman实验室的研究生和加州理工学院其他实验室的显微学家合作，快速解析出8种新的结构，展示了针对SARS-CoV-2的中和抗体如何阻断刺突蛋白上的RBD以阻止这种病毒进入细胞。他们发现了多种识别模式：一些抗体结合具有三个 “向上”RBD的刺突蛋白，一些抗体与同一个刺突蛋白上的 “向下”和“向下”RBD结合，一些抗体只与 “向下”RBD结合。
通过对这些结构的分析，这些研究人员提出了四类抗RBD抗体，基于它们是结合“向上”RBD、结合“向下”RBD，还是同时结合这种两种构象的RBD；它们的结合是否与ACE2的结合位点重叠；以及其他标准，比如它们的效力和源自特定抗体基因家族。从这些结构中，他们提出了不同的病毒中和机制。
比如，他们发现了一种特别有趣的抗体：它能同时与相邻的RBD结合，让三个RBD都保持在“向下”构象，从而将刺突蛋白锁定在一个无法暴露出“抓钩”的构象中。
Björkman说，“首先，我想说的是，看到我们实验室和其他加州理工学院实验室在研究这些抗体方面的高度合作和协作，我是多么高兴。我们认为这些结构将促进选择最有效的单抗组合，用于治疗COVID-19或预防高危人群的病毒感染。”
她补充道，“此外，了解这些抗体的结构可以促进设计与RBD更紧密结合的抗体，从而提高它们的疗效，降低治疗所需的剂量。最后，绘制这些抗体的结合位置可提供必要信息，以便基于结构设计引起最有效的中和抗体产生的疫苗。”
论文共同作者Claudia Jette说，“有机会参与一个与影响整个世界的健康危机如此直接相关的项目真的很棒。这也是我参与过的合作性最强的项目。能和我实验室里的优秀人才一起做这样的事情，绝对是一件很开心的事情。”
Barnes说，“我们的研究为未来探究从康复的COVID-19患者中提取出的中和抗体奠定了基础。通过与洛克菲勒大学的Nussenzweig团队合作，我们如今正致力于描述从相同供者中分离出的抗体的瞬时变化。我们希望我们在未来开展的研究将有助于我们了解长期免受SARS-CoV-2感染的潜力。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Christopher O. Barnes et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2852-1.
2.Christopher O. Barnes et al. Structures of human antibodies bound to SARS-CoV-2 spike reveal common epitopes and recurrent features of antibodies. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.025.
3.Characterizing COVID-19 antibodies for potential treatments
https://medicalxpress.com/news/2020-10-characterizing-covid-antibodies-potential-treatments.html
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