Nat Chem Biol：揭示药物泊马度胺有效治疗多发性骨髓瘤的分子机理

2020年10月6日 讯 /生物谷BIOON/ --多发性骨髓瘤是一种白细胞癌症，患者通常会在5年内发生死亡，而临床医生通常会使用药物沙利度胺(thalidomide)及其在结构上类似的药物（比如来那度胺和泊马度胺）来治疗多发性骨髓瘤患者，药物泊马度胺通常能给对来那度胺耐药性的多发性骨髓瘤患者带来一定的治疗效益，但目前研究人员并不清楚其背后作用的具体分子机制。

图片来源：Tokyo Tech

近日，一项刊登在国际杂志Nature Chemical Biology上的研究报告中，来自东京工业大学等机构的科学家们通过研究揭示了药物泊马度胺产生治疗效益背后的分子机制，他们发现，泊马度胺能引发ARID2蛋白的分解，而ARID2能促进对多发性骨髓瘤细胞生长非常关键的基因表达，因此破坏ARID2就会抑制癌细胞生长增殖且能给患者带来治疗益处；本文研究中研究人员揭示了泊马度胺发挥作用的分子机制，同时他们还深入理解了ARID2及其相关蛋白在多发性骨髓瘤背景下的临床重要性。

为了揭示泊马度胺如何影响多发性骨髓瘤细胞，科学家们对培养中的多发性骨髓瘤细胞进行了一系列实验，实验结果表明，利用泊马度胺治疗多发性骨髓瘤细胞或能降低细胞中ARID2的水平，同时高浓度的泊马度胺以及长期的暴露时间还会持续降低ARID2的水平，ARID2能促进MYC基因的表达，MYC蛋白对于骨髓瘤细胞的生长非常重要，当利用泊马度胺治疗ARID2水平较低的细胞时会降低细胞中MYC的水平，此外，文章中，研究者还揭示了使用泊马度胺不同时间如何影响骨髓瘤细胞中ARID2和MYC的水平。

本文研究结果或能更好地解释为何泊马度胺能有效帮助抵御多发性骨髓瘤，有意思的是，在降低ARID2水平和MYC基因的表达上，来那度胺或许并没有泊马度胺那么有效，这或许也能够解释为何某些患者更能因泊马度胺的治疗而获益；研究者指出，ARID2的表达与多发性骨髓瘤患者的不良预后直接相关，而且其在复发性或难治性多发性骨髓瘤患者机体中的水平较高，ARID2在患者机体中表达水平较高意味着相比ARID2水平表达较低的患者而言，高水平ARID2患者的存活率更低，也就是说，ARID2或许能作为一种有用的预后标志物来帮助预测多发性骨髓瘤患者的总体生存状况。

最后研究者Yamamoto表示，本文研究结果或能帮助解释泊马度胺给对来那度胺耐药性的多发性骨髓瘤患者带来治疗效益的分子机制，同时还能帮助科学家们设计新方法来治疗多发性骨髓瘤患者，研究者认为，ARID2或能作为一种潜在的靶点来帮助克服对来那度胺产生耐药性的多发性骨髓瘤，后期研究人员还将继续深入研究寻找新方法来改善多种致死性癌症患者的治疗效益和预后。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yamamoto, J., Suwa, T., Murase, Y. et al. ARID2 is a pomalidomide-dependent CRL4CRBN substrate in multiple myeloma cells. Nat Chem Biol (2020).doi：10.1038/s41589-020-0645-3