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Cell:对SARS-CoV-2刺突蛋白变体D614G的结构和功能分析

  1. ACE2
  2. COVID-19
  3. D614G
  4. SARS-CoV-2
  5. S蛋白
  6. 原聚体

来源:本站原创 2020-09-24 18:21

2020年9月24日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以来,中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段,严重的急性呼吸道感染症状出现了,一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性呼吸衰竭
2020年9月24日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以来,中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段,严重的急性呼吸道感染症状出现了,一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日,中国疾病预防控制中心(China CDC)从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒,最初被世界卫生组织(WHO)命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的 症状较轻,预后良好。到目前为止,一些患者已经出现严重的肺炎,肺水肿,ARDS或多器官功能衰竭和死亡。

新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要对策。目前还没有针对SARS-CoV-2的人类疫苗,但大约有120种候选疫苗正在研发中。
图片来自NIAID-RML。

SARS-CoV-2与另外两种密切相关的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同属冠状病毒科β冠状病毒属。SARS-CoV-2有一个大小为30kb的正义、单链RNA基因组。它的核衣壳蛋白(N)和由膜蛋白(M)、包膜蛋白(E)以及刺突蛋白(S)组成的外膜包覆着它的基因组。

与SARS-CoV一样,SARS-CoV-2的S蛋白通过受体结合结构域(RBD)与它们共同的受体血管紧张素转换酶2(ACE2)结合,介导病毒进入宿主细胞。在此之前,科学家们已经证实,SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的构象依赖性中和表位,并能够在免疫动物中引起强效的中和抗体,因而是有希望的疫苗开发靶标。

SARS-CoV-2刺突蛋白(S蛋白)变体D614G在全球范围内取代了祖先病毒,并且在几个月内达到了接近固定化的程度。

在一项新的研究中,来自美国马萨诸塞大学医学院、哈佛大学、赛默飞世尔科技公司和再生元制药公司的研究人员发现D614G在人类肺细胞、结肠细胞以及在通过异位表达人类ACE2或来自各种哺乳动物(包括中华菊头蝠和马来亚穿山甲)的ACE2同源物而允许被病毒感染的细胞上,比它的祖先病毒更具感染力。相关研究结果于2020年9月15日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant”。

D614G没有改变S蛋白的合成、加工或整合到SARS-CoV-2病毒颗粒中,但由于较快的解离速度,D614G对ACE2的亲和力降低。

通过低温电子显微镜对S蛋白三聚体的评估表明,D614G破坏了S蛋白的原聚体(protomer)之间的接触,使得S蛋白的构象转向能够结合ACE2的状态,这被认为是病毒颗粒与靶细胞膜融合的途径。与这种更开放的构象相一致的是,靶向S蛋白受体结合结构域(RBD)的抗体的中和效力并没有减弱。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Leonid Yurkovetskiy et al. Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.032.

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