Nat Struct & Mol Biol：早发2型糖尿病竟与多种神经变性疾病发生相关 罪魁祸首竟是特殊的淀粉样纤维！

2020年9月18日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Structural and Molecular Biology上的研究报告中，来自利兹大学等机构的科学家们通过研究首次识别出了与早发2型糖尿病发病相关的蛋白纤维的结构，糊精（Amylin）是一种能调节机体血糖水平的蛋白质，这种小型的肽类激素能聚集并堆积形成淀粉样纤维（amyloid fibrils），即纤维样结构，这些聚集物就是2型糖尿病发生的标志，目前研究人员并不清楚这些淀粉样蛋白的形成是如何诱发2型糖尿病的。

图片来源：University of Leeds

研究者表示，淀粉样纤维的形成还与其它多种疾病的发生直接相关，包括阿尔兹海默病、帕金森病和亨廷顿氏症等。这项研究中，研究人员利用最新的电镜技术可视化地揭示了这种糊精纤维的结构，研究者推测，这种特殊结构或会使得某些糊精的序列要比其它糊精更容易形成糊精聚集物，而这一特征就是早发2型糖尿病的主要标志。

文章中，研究人员比较了来自大部分人群机体糊精中的糊精纤维（野生型），并将其与患有早发2型糖尿病患者机体中称之为S20G的遗传突变纤维相比较，通过对数千张图像进行分析，研究者揭示了糊精分子如何聚集形成纤维结构，进而形成一种更为复杂的结构，其中的糊精分子像梯子上的阶梯一样堆叠在一起，同时研究者还揭示了将纤维结合在一起的详细相互作用。

研究者表示，野生型糊精和S20G版本的糊精所形成的纤维并不相同，所有的野生型纤维在每个横档上都有两个糊精拷贝，而一些S20G纤维也是如此，但重要的是，研究者发现了一种每层都有三个糊精纤维的S20G纤维形式，这就表明，纤维可以形成模板并在其上面能够锁定更多的糊精拷贝，这就可以解释为何S20G的突变蛋白能够聚集地更快，也与疾病的快速发生直接相关了。

这是一项令人非常兴奋的研究，因为其揭示了更大尺寸的聚集物是如何形成的，而这对于疾病的发生及进展至关重要，如今研究者知晓了疾病会发生，但从来没有搞清楚其是如何发生的，本文相关研究或许能帮助研究人员获得一些研究线索。研究者表示，S20G蛋白聚集速度较快，本文研究结果为解释这一现象提供了一定的理论基础，这一点非常重要，其不仅对于理解糊精的聚集，以及对于理解许多淀粉样疾病的发生也非常必要，文章中，研究人员使用低温电镜技术解释了纤维的结构，当蛋白质样本被冷冻后在电镜下进行分析，其分辨率能够达到原子水平。

最后研究者Radford补充道，对淀粉样蛋白的理解或能帮助后期我们开发针对淀粉样疾病的新型诊断手段和治疗性策略，同时也有望根据患者机体纤维类型的不同开发个性化的治疗手段，本文研究只是寻找对抗淀粉样疾病新方法之旅的开始，随着后期更先进强大技术的介入，相信后期科学家们能够开发出更多治疗该病的新型疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Gallardo, R., Iadanza, M.G., Xu, Y. et al. Fibril structures of diabetes-related amylin variants reveal a basis for surface-templated assembly. Nat Struct Mol Biol (2020). doi：10.1038/s41594-020-0496-3