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Haematologica:揭秘共价闭合环状RNAs在白血病发生过程中扮演的关键角色 或有望开发多种白血病靶向性疗法

来源:本站原创 2020-08-15 08:55

2020年8月15日 讯 /生物谷BIOON/ --每年全球都有大约110万新发血液癌症患者,目前化疗依然是最常用且最有效的治疗手段,然而在成年人群中更具恶性形式的白血病的出现或许就迫切需要研究人员开发新型早期诊断策略以及新方法来给患者带来更好的临床治疗结果。日前,一项刊登在国际杂志Haematologica上的研究报告中,来自新加坡国立大学等机构的科学家们通过研究从参与白血病发生的关键基因中识别出了一种共价闭合环状RNAs(circRNAs,covalently closed circular RNAs),文章中,研究者揭示了circRNAs在恶性血液癌症发生过程中扮演的关键角色。

图片来源:Wikipedia

ASXL1(additional sex combs-like 1)基因是一种表观遗传学的重塑子,研究人员在多种白血病类型中均发现了ASXL1基因的突变,包括急性髓性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CMML)和骨髓发育异常综合征(MDS),此外,该基因突变还与患者还与患者不良的生存预后直接相关;最近研究人员发现,ASXL1基因位点会经历选择性剪接的过程产生circRNAs,而此前对circRNAs进行的研究重点是理解这些非编码RNAs的起源,这项研究中,研究人员揭示了circRNAs在调节表观遗传学蓝图上的扮演的关键角色,以及circRNAs对于造血发育和白血病发生所产生的影响。

相比线性RNAs而言,circRNAs具有较高的稳定性、水平较高且高度保守,此外,其还存在于胞外囊泡、外泌体和机体血浆中,这或许就能使其作为一种非侵入性的生物标志物,通过进行RNA测序,研究人员就能从ASXL1基因位点识别出circRNA亚型;这项研究中,研究人员深入理解了circASXL1-1在白血病发生过程中扮演的关键角色,研究结果表明,剔除circASXL1-1或会降低H2AK119的泛素化效应(H2AK119ub),而这或许是通过BRCA-1相关蛋白1(BAP1)的活性来实现的,BAP1是一种去泛素化酶,其还在白血病发生过程中扮演着关键表观遗传学调节子的角色。

研究者发现,circASXL1-1能与BAP1结合从而调节其催化活性;本文研究揭示了通过circASXL1-1与BAP1之间的相互作用来调节造血祖细胞中H2AK119ub水平的一种新型机制,研究人员旨在寻找参与造血干细胞骨髓分化程序(HSCs)的关键基因,这些基因能被靶向作用来恢复白血病中干细胞的正常分化过程从而诱导未成熟且异常分化的细胞发生细胞凋亡过程,研究者所发现的表观遗传学特征或许也能帮助开发诸如表观遗传学药物等白血病治疗策略。

最后研究者表示,后期我们还将继续深入支持circASXL1-1在反义疗法中用来治疗恶性和非恶性的血液疾病,本文研究结果或为后期科学家们开发新型基于RNA的白血病靶向性疗法提供了一定的研究基础和新的线索。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Shweta Pradip Jadhav, Nishi Kumari, Larry Ng, et al. circASXL1-1 regulates BAP1 deubiquitinase activity in leukemia, Haematologica (2019). DOI: 10.3324/haematol.2019.225961

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