进军乳腺癌领域！默沙东Keytruda(可瑞达)2份申请获美国FDA受理，治疗三阴性乳腺癌(TNBC)!
来源：本站原创 2020-07-31 14:27
Keytruda申请治疗：高危早期TNBC，PD-L1阳性晚期TNBC。
2020年07月31日讯 /生物谷BIOON/ --默沙东（Merck & Co）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）治疗三阴性乳腺癌（TNBC）2份新的补充生物制品许可申请（BLA）。
FDA已授予其中一份sBLA优先审查，该sBLA寻求加速批准Keytruda联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的局部复发性不可切除性或转移性TNBC患者。FDA已指定该sBLA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年11月28日。
FDA将对另一份sBLA进行标准审查，该sBLA寻求批准Keytruda用于高危早期TNBC患者，具体为：将Keytruda联合化疗用于术前新辅助治疗、然后将Keytruda作为单一药物用于术后辅助治疗。FDA已指定该sBLA的PUDFA目标日期为2021年3月29日。
默沙东研究实验室高级副总裁兼全球临床开发负责人、首席医疗官Roy Baynes博士表示：“TNBC是一种侵袭性疾病，迫切需要新的治疗方案。FDA受理Keytruda的这些申请，是帮助早期和转移性TNBC疾病患者的重要一步。这些sBLA也标志着Keytruda在美国治疗乳腺癌的首批申请。我们期待着与FDA密切合作，尽快将这些新的选择带给患者。”
这2份sBLA分别基于III期KEYNOTE-355研究（NCT02819518）和III期KEYNOTE-522研究（NCT00336488）的数据。
KEYNOTE-355：是一项随机、双盲试验，评估了Keytruda+化疗、安慰剂+化疗用于一线治疗TNBC患者的疗效和安全性。该试验中，化疗为以下三种方案中的一种：nab-紫杉醇、紫杉醇、吉西他滨/卡铂。
数据显示，在肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分（CPS）≥10的患者（占研究群体的38%）中，与安慰剂+化疗相比，Keytruda+化疗使无进展生存期实现统计学意义和临床意义的显著延长（中位PFS：9.7个月 vs 5.6个月）、将疾病进展或死亡风险显著降低了35%（HR=0.65；95%CI:0.49-0.86；p=0.0012）。如前所述，根据独立数据监测委员会（DMC）的建议，该研究将继续进行，不做任何改变，以评估另一个双重主要终点总生存期（OS）。
KEYNOTE-522：是一项随机、双盲试验，在高危早期TNBC患者中开展，评估了将Keytruda联合化疗、安慰剂联合化疗用于术前新辅助治疗，随后将Keytruda、安慰剂用于术后辅助治疗。
数据显示，在新辅助治疗期，无论PD-L1表达状态如何，与化疗（n=201）相比， Keytruda+化疗（n=401）在病理学完全缓解（pCR）方面表现出统计学意义的显著增加（pCR：64.8% vs 51.2%，p=0.00055）。在另一个主要终点无事件生存期（EFS）方面，中位随访15.5个月，与化疗-安慰剂方案相比，Keytruda方案在EFS方面表现出有利趋势、将新辅助期疾病进展和辅助期复发的风险降低了37%（HR=0.63[95%CI:0.43-0.93]）。
值得一提的是，基于该研究数据，Keytruda是第一个作为新辅助疗法治疗TNBC（无论PD-L1状态如何）方面显示出pCR在统计学上显著改善的抗PD-1疗法。此前，FDA已授予Keytruda+化疗用于高危早期TNBC患者新辅助治疗的突破性药物资格（BTD）。
Keytruda属于抗PD-(L)1肿瘤免疫疗法，这类疗法通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种抗PD-1疗法，通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。截至目前，Keytruda已获批治疗10多种癌症类型。
在全球范围内，已有10多款抗PD-(L)1疗法批准上市，Keytruda是其中的领头羊，2019年全球销售额达到111亿美元，较上一年增长幅度高达58%。
近日，医药市场调研机构EvaluatePharma发布报告预测，Keytruda在2026年的销售额将达到249.1亿美元，成为全球最畅销药物。而百时美施贵宝抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，纳武利尤单抗）销售额也将达到126.77亿美元，成为全球第二畅销药。
乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。TNBC约占所有乳腺癌比例的15-20%，与其他类型乳腺癌相比，TNBC在50岁以下女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，这是一种侵袭性乳腺癌，进展迅速，预后极差，复发率高，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法（如赫赛汀）均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。转移性TNBC是最具侵袭性、最难治疗的乳腺癌之一。
TNBC新药方面，2019年3月，美国FDA批准罗氏抗PD-L1疗法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗）联合化疗（Abraxane）一线治疗PD-L1阳性不可切除性局部晚期或转移性TNBC患者。该批准，使Tecentriq+Abraxane组合成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。在III期IMpassion130研究中，与安慰剂+Abraxane方案相比，Tecentriq+Abraxane方案在PD-L1阳性患者中使疾病进展或死亡风险显著降低40%（中位PFS：7.4个月 vs 4.8个月，HR=0.60，95%CI:0.48-0.77，p＜0.0001）、使总生存期（OS）表现出7个月的临床意义改善（中位OS：25.0 vs 18.0个月，HR=0.71，95%CI:0.54-0.93）。
今年4月，美国FDA批准Immunomedics公司抗体药物偶联物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy），用于先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。值得一提的是，Trodelvy是FDA批准的第一个专门治疗复发或难治性mTNBC的ADC药物，也是FDA批准的第一个抗Trop-2 ADC药物。来自单臂多中心II期IMMU-132-01研究的数据显示，在先前接受过多种疗法（范围：2-10种）治疗转移性疾病的过度预治疗mTNBC成人患者中，Trodelvy治疗的客观缓解率（ORR）为33.3%（95%CI:24.6,43.1）、中位缓解持续时间（DOR）为7.7个月（95%CI:4.9,10.8）。（生物谷Bioon.com）
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