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针对新冠病毒SARS-CoV-2/COVID-19,Cell期刊研究进展一览(第3期)

  1. COVID-19
  2. SARS-CoV-2
  3. 新冠病毒

来源:本站原创 2020-07-28 10:30

2020年7月28日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以来,中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段,严重的急性呼吸道感染症状出现了,一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性呼吸衰竭和
2020年7月28日讯/生物谷BIOON/---自2019年12月8日以来,中国湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或附近居住。在这种肺炎的早期阶段,严重的急性呼吸道感染症状出现了,一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性呼吸衰竭和其他的严重并发症。2020年1月7日,中国疾病预防控制中心(China CDC)从患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒,最初被世界卫生组织(WHO)命名为2019-nCoV。大多数2019-nCoV肺炎患者的症状较轻,预后良好。到目前为止,一些患者已经出现严重的肺炎,肺水肿,ARDS或多器官功能衰竭和死亡。
SARS-CoV-2(之前称为2019-nCoV)的透射电镜图,图片来自NIAID RML。

2020年2月11日,世卫组织将这种疾病病重命名为2019年冠状病毒病(COVID-19)。同一天,负责分类和命名病毒的的国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组在bioRxiv上发表了一篇文章,指出该研究小组已经决定,新型冠状病毒2019-nCoV是导致2002-2003年爆发严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)的变种。因此,将这种新病原体重新命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2号(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2),或SARS-CoV-2。值得注意的一点是,尽管国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将病毒命名为SARS-CoV-2,但该研究小组主席John Ziebuhr认为这个名字(SARS-CoV-2)和SARS(严重急性呼吸综合征,也称非典型肺炎)没有关联。不过,这种病毒的重新命名引起了不少争议。据《科学》网站报道,世界卫生组织不满意SARS-CoV-2这个名字,而且不打算采用此名称。

冠状病毒可引起多种动物的多系统感染。在此之前已有6种冠状病毒可以感染人类,它们主要引起人类的呼吸道感染:两种高度致命性的冠状病毒,即严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV);4种可导致温和的上呼吸道疾病的冠状病毒,即HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1。

基于此次疫情给中国和全世界带来严重的危害,小编针对Cell期刊上发表的2019-nCoV/COVID-19研究进行一番梳理,以飨读者。

1.我国科学家又发表一篇Cell论文!详细剖析SARS-CoV-2刺突蛋白突变对病毒感染性和抗原性的影响
doi:10.1016/j.cell.2020.07.012


SARS-CoV-2是一种单股正链RNA病毒,其基因组编码4种结构蛋白:刺突蛋白(S)、小蛋白(E)、基质蛋白(M)和核衣壳蛋白(N)。S蛋白是一种I型融合蛋白,在病毒颗粒表面形成三聚体。它由S1和S2两个亚基组成:S1负责受体结合,S2负责膜融合。SARS-CoV-2利用血管紧张素转换酶2(ACE2)作为受体进入靶细胞。因此,S蛋白决定了这种病毒的感染性及其在宿主中的传播性。由于这种蛋白是诱导保护性免疫反应的主要抗原,所有正在开发的疫苗都针对它。显然,密切监测正在传播的病毒中S蛋白的抗原性变化是至关重要的。鉴于它是一种高度糖基化的蛋白,研究位点特异性聚糖(glycan)对感染性和免疫逃逸的影响也具有毋庸置疑的重要性。

在一项新的研究中,在一项新的研究中,来自中国食品药品检定研究院、北京协和医学院和清华大学的研究人员研究了SARS-CoV-2 S蛋白中发生氨基酸变化的天然变体以及在推定的N-连接糖基化位点上出现氨基酸变化的突变体(下称糖基化突变体)的生物学意义。为了实现这一点,他们构建出106种在公共领域报道的S蛋白突变体或在推定的N-连接糖基化位点上出现氨基酸变化的突变体,并使用高通量的假型病毒(pseudotyped virus)系统来分析它们的感染性和对中和抗体的反应性。他们报道,一些天然变体和糖基化突变体经进化后具有显著的感染性和抗原性变化。相关研究结果于2020年7月17日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“The impact of mutations in SARS-CoV-2 spike on viral infectivity and antigenicity”。论文通讯作者为中国食品药品检定研究院的王佑春(Youchun Wang)博士和黄维金(Weijin Huang)博士。
为这项研究选择的氨基酸变化说明,图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.012。

这些作者分析了100多种假型病毒的感染性和它们对得到很好研究的mAb或COVID-19患者恢复期血清的中和作用的敏感性。在整个S蛋白中都观察到了氨基酸变化。他们发现在S蛋白除RBD之外的区域中发现的一种单位点氨基酸变化(D614G)具有更强的感染力,但没有证据表明它对中和抗体具有抵抗性。然而,尤其值得注意的是D614G日益增长的优势。虽然这项研究中分析的一些在RBD区域出现氨基酸变化的毒株失去了感染力而表明它们可能不会广泛流行,但是对抗体介导的中和作用的抵抗性出现增加的RBD天然变体应密切关注。此外,糖基化位点的缺失影响了它们对中和抗体的反应性,同时也影响了它们的感染性,这就强化了聚糖可以实质性影响SARS-CoV-2病毒复制和疫苗诱导的免疫反应的概念。总的来说,这些研究结果有助于阐明在人群体中传播的病毒的一些不断进化的毒株对感染力增强和抗原性变化的影响。

2.Cell:我国开发出新型mRNA新冠肺炎疫苗,可在体外保持热稳定性至少一周以上
doi:10.1016/j.cell.2020.07.024


在一项新的研究中,来自中国军事医学科学院、苏州艾博生物科技有限公司、中国食品药品检定研究院、清华大学和军事医学研究院生命组学研究所的研究人员报道,一种基于信使RNA(mRNA)的实验性SARS-CoV-2疫苗能在小鼠和非人灵长类动物中引起保护性免疫反应。两次注射这种疫苗足以产生强大的免疫力,完全防止小鼠感染SARS-CoV-2。相关研究结果于2020年7月23日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“A thermostable mRNA vaccine against COVID-19”。论文通讯作者为中国军事医学科学院的秦成峰(Cheng-Feng Qin)博士、中国食品药品检定研究院的王佑春(You-Chun Wang)博士和苏州艾博生物科技有限公司的英博(Bo Ying)博士。

秦成峰博士说,“这项研究中观察到的强劲保护作用和这种保护作用的明确免疫相关性,为未来COVID-19疫苗在人类中的开发铺平了前进的道路。”

3.Cell:从新冠肺炎患者中分离出强效的SARS-CoV-2中和抗体
doi:10.1016/j.cell.2020.06.044


对抗新型冠状病毒SARS-CoV-2的一条重要防线是中和抗体的形成。这些抗体可以消灭入侵者,并且在预防和治疗SARS-CoV-2感染方面具有很大的潜力。如今,在一项新的研究中,来自德国科隆大学、德国感染研究中心、马尔堡菲利普大学、维尔茨堡大学、图宾根大学、法兰克福大学、慕尼黑大学和以色列魏茨曼科学研究所的研究人员进一步阐明了这些抗体是如何形成的,并分离出了强效的SARS-CoV-2中和抗体。他们目前与勃林格殷格翰公司一起,对这些抗体进行进一步的鉴定和开发。预计它们将在今年晚些时候进入临床开发阶段。相关研究结果于2020年7月7日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Longitudinal isolation of potent near-germline SARS-CoV-2-neutralizing antibodies from COVID-19 patients”。

论文通讯作者、科隆大学医院病毒学研究所所长、德国感染研究中心首席研究员Florian Klein教授解释道,“我们的目标是更好地了解对SARS-CoV-2的免疫反应,并确定可用于预防和治疗COVID-19的高度强效的抗体。”论文共同第一作者、科隆大学医院的Christoph Kreer博士补充道,“我们认为这类抗体在几周内有效,并可能在这段时间内预防COVID-19。”另一名论文共同第一作者是科隆大学医院的Matthias Zehner博士。

4.Cell:我国科学家开发出一种针对包括新冠病毒在内的β冠状病毒的通用疫苗设计策略
doi:10.1016/j.cell.2020.06.035


冠状病毒(CoV)是一组多样化的包膜病毒,可进一步细分为四个属:α-CoV、β-CoV、γ-CoV和δ-CoV。迄今为止,已知有7种CoV可导致人类疾病。其中,两种α-CoV(hCoV-NL63和hCoV-229E)和两种β-CoV(HCoV-OC43和HKU1)仅引起自限性的感冒类疾病。然而,其余三种β-CoV(SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2)则会危及生命。到目前为止,还没有临床上有效的预防或治疗人类高致病性CoV感染的药物,这凸显了疫苗开发的迫切性。在CoV中,嵌入包膜中的刺突蛋白(S)负责识别宿主细胞受体,以启动病毒进入细胞。S蛋白的受体结合结构域(RBD)是这种受体停靠的必要条件。SARS-CoV和SARS-CoV-2使用相同的功能性宿主细胞受体---人血管紧张素转化酶2(hACE2),而MERS-CoV使用人CD26(也称为人二肽肽酶4,hDPP4)。科学家们之前已揭示了这些CoV识别宿主细胞受体的结构基础。

在一项新的研究中,来自中国科学院北京生命科学研究院、中国医学科学院医学实验动物研究所、中国科学院微生物研究所和中国疾病预防控制中心等研究机构的研究人员描述了一种通用的β-CoV免疫原设计,它克服了基于RBD疫苗的免疫原性限制。人们之前已经观察到CoV RBD二聚体,但它们的免疫原性尚未得到测试。他们发现,与传统的RBD单体形式相比,通过二硫键连接的RBD二聚体形式显著增强了抗体反应和中和抗体滴度。在小鼠模型中,它使得这些动物免受MERS-CoV感染,并缓解了肺部损伤。晶体结构显示这种RBD二聚体完全暴露了双受体结合基序(receptor binding motif, RBM),这是中和抗体识别的主要位点。
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.035。

相关研究结果于2020年6月28日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“A universal design of betacoronavirus vaccines against COVID-19, MERS and SARS”。论文通讯作者为中国科学院北京生命科学研究院的戴连攀(Lianpan Dai)、中国医学科学院医学实验动物研究所所长秦川(Chuan Qin)教授、中国科学院微生物研究所研究员严景华(Jinghua Yan)以及中国疾病预防控制中心主任、中国科学院微生物研究所的高福(George F. Gao)院士。

5.Cell:揭示携带D614G突变的SARS-CoV-2成为在当今世界上传播的主导毒株
doi:10.1016/j.cell.2020.06.043


在一项新的研究中,来自美国杜克大学人类疫苗研究所、洛斯阿拉莫斯国家实验室、拉霍亚免疫学研究所、华盛顿大学、哈佛大学和英国谢菲尔德大学的研究人员发现新型冠状病毒SARS-CoV-2(一种导致COVID-19疾病的病毒)基因组中的一种突变提高了这种病毒感染人体细胞的能力,并帮助它成为在当今世界上传播的主导毒株。相关研究结果于2020年7月2日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus”。

这项研究发现在实验室条件下,这种突变让这种病毒在细胞培养物中更具感染力。这种突变被命名为“D614G”,使得从这种病毒表面突出的“刺突(spike)”糖蛋白(S蛋白)发生了微小但有效的变化,其中这种病毒利用S蛋白进入并感染人体细胞。这种携带D614G突变的SARS-CoV-2(下称D614G变体)在首次出现后不久就迅速成为主导毒株,地理样本显示这种病毒群体的数量从最初的病毒毒株到这种新的病毒毒株发生了重大转变。

6.Cell:通过分析受感染细胞的全局磷酸化图谱,揭示现有的激酶靶向药物有望阻止SARS-CoV-2劫持宿主细胞
doi:10.1016/j.cell.2020.06.034


在一项新的研究中,一个国际研究小组分析了SARS-CoV-2---导致COVID-19疾病的新型冠状病毒---如何劫持它的靶细胞中的蛋白。这项研究展示了这种病毒如何改变靶细胞的活性,从而促进它自身的复制并感染附近的细胞。他们还鉴定出7种临床上批准的可以破坏这些机制的药物,并建议立即在临床试验中测试这些药物。相关研究结果于2020年6月28日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection”。参与这项研究的人员包括来自欧洲分子生物学实验室旗下的欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)、美国加州大学旧金山分校药学院定量生物科学研究所冠状病毒研究组、霍华德-休斯医学研究所、法国巴斯德研究所和德国弗莱堡大学的研究人员。

这些作者使用质谱法(一种通过测量样品中分子和分子片段的质量来分析它的特性的工具)来评估所有在SARS-CoV-2感染后出现磷酸化变化的宿主蛋白和病毒蛋白。他们发现,在与这种病毒相互作用的宿主蛋白中,有12%受到磷酸化修饰。他们还鉴定出最有可能调节这些修饰的激酶。激酶是阻止这种病毒活性和治疗COVID-19的药物的潜在靶标。

7.Cell:在抗击新冠肺炎疫情的同时,也应关注其他重大疾病的威胁
doi:10.1016/j.cell.2020.05.014


世界目前正面临前所未有的全球大流行。在一篇发表在Cell期刊上的标题为“Biomedical Research Goes Viral: Dangers and Opportunities”的评论类型文章中,作者们指出观察到各学科的主要研究机构和科学家们如何积极地重新部署工作来帮助确定和实施解决方案,是令人鼓舞和兴奋的。

德国慕尼黑亥姆霍兹中心首席执行官Matthias Tsch?p教授提醒道,“然而,这并不意味着我们可能忽视我们已经面临的挑战,这些挑战威胁着数十亿人的生命和生活质量。拖延或置数十年密集的基础、转化和临床研究于危险境地,将是一个有风险的行动过程,最终可能会产生相反的效果。研究界有责任以一种负责任和可持续的方式面对当前和未来的所有威胁。我们需要调整我们的合作方式,并从这次冠状病毒大流行中吸取教训。”

8.Cell:通过宿主-病毒感染谱揭秘COVID-19重症患者的免疫病理特征
doi:10.1016/j.cell.2020.05.006


研究人员介绍了病毒追踪(Viral-Track),这是一种计算方法,它可以对未映射的scRNA-seq数据进行全局扫描,以寻找病毒RNA的存在,从而实现对受感染细胞和旁观者细胞的转录细胞排序。
图片来源:Cell。

研究人员证明了病毒追踪系统地检测来自多种感染模型的病毒的敏感性和特异性,包括以无监督的方式检测乙型肝炎病毒。通过对COVID-19重症和轻症患者的支气管灌洗液样本进行病毒追踪,研究人员发现病毒对重症患者免疫系统的影响明显大于轻症患者。此外,研究人员还在使用病毒追踪的过程中意外地检测到人类偏肺病毒的联合感染,主要存在于I型干扰素信号通路中受损的单核细胞中。

总的来说,研究人员开发的这种病毒追踪技术为病毒感染和病理机制的解剖提供了强有力的技术支持,揭示了不同症状病人之间的免疫学特征,有望为不同症状病人的个性化给药治疗提供参考建议。

9.Cell:训练免疫——降低SARS-CoV-2易感性的有效方法!
doi:10.1016/j.cell.2020.04.042


COVID-19病理生理学的一个重要组成部分是炎症反应的失调,近日来自拉德堡德大学和波恩大学等单位的研究人员从这个角度,描述了这些过程的概述,并提出了一个基于在高危人群中诱导训练免疫的宿主导向治疗的基本原理。关于SARS-CoV-2感染,有几个非常重要的问题需要紧急处理。

首先,应共同努力,以破译详细的病理生理学的疾病。虽然在这一阶段与其他严重呼吸道病毒感染(如流感)有一些相似之处,这有助于我们提出第一批免疫调节剂进行测试(如anakinra或tocilizumab),但也有重要的区别,很可能涉及其他途径。

其次,详细了解疾病的病理生理学将最终导致更好的设计新的训练免疫方法,需要大量的研究来证明临床相关的益处,并确定具有最高医疗获益的人群。

最后,在一些国家已经开始进行临床试验,测试卡介苗预防COVID-19的能力。然而,卡介苗可能不是唯一具有这种积极的异种作用的疫苗:新的重组肺结核疫苗如VPM1002、12或其他疫苗如麻疹疫苗和OPV可能具有类似的作用,也被考虑用于临床试验。这种使用训练免疫的接种方法即使成功,也只能在有限的时间内提供部分保护。因此,训练免疫虽然有用,但它只是通向开发针对SARS-CoV-2的特定疫苗的桥梁,而SARS-CoV-2是控制大流行的最重要工具。

然而,训练免疫增强宿主防御,即使有效,持续的时间也可能有限,可能有助于减少感染的传播在第一阶段的大流行,是打击新兴病原体迅速蔓延的一个重要的工具。(生物谷 Bioon.com)

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