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《自然》子刊:除了癌症,免疫疗法还有望造福这类肺病患者

来源:学术经纬 2020-07-23 19:07

 

特发性肺纤维化是一种失能性肺病,全球有大约300万患者。由于肺部形成渐进性瘢痕,患者的肺功能会持续且不可逆转地下降,呼吸困难,危及生命。遗憾的是,目前除了肺移植外,几乎没有治疗方法能够改变这种疾病的进展,3年生存率只有50%,预后与某些严重的恶性肿瘤相当。造成这一治疗挑战的一个重要原因是,我们还不清楚肺部的瘢痕为何会开始扩散。

近日,斯坦福大学科学家发表的一项研究,让我们对这种疾病的病理机制有了新的认识。研究人员发现,组成瘢痕的成纤维细胞会像癌细胞一样,逃脱免疫系统的监视进行增殖。根据这一结果,利用免疫疗法重新激活免疫功能,有望为特发性肺纤维化患者带来福音。相关研究结果发表于《自然》旗下的Nature Communications。

这项研究的负责人、斯坦福大学的Gerlinde Wernig教授与她的同事们在先前的工作中发现,一种名为JUN的基因是纤维化过程的关键调节因子,表达该基因会引起小鼠肺、肝、皮肤、骨髓和肾脏的严重纤维化。

当他们进一步检查肺纤维化晚期患者的组织样本时,不仅证实大量纤维化的成纤维细胞中有活化的JUN,还发现这一转录因子的信号会直接调控编码CD47和PD-L1的基因,使这两种蛋白质增多。

对癌症有所了解的读者或许知道,癌细胞常会利用CD47和PD-L1这两种分子来逃避免疫系统的监视和清除。正常情况下,人体内流动的免疫细胞会识别出可能引起疾病的细胞并进行清除。可是,当癌细胞表达CD47,相当于向巨噬细胞打出“别吃我”的信号;而PD-L1,则可以阻止巨噬细胞和T细胞的攻击。

而现在,研究人员发现,成纤维细胞也会利用这些免疫抑制蛋白来逃避免疫系统。“在特发性肺病中,这些成纤维细胞的表现几乎和癌细胞一样。” Wernig教授说,“它们在正常的肺部结构上生长,堵塞呼吸道,阻碍空气进出血液。”

在这项工作中,研究人员还发现,另一种称为IL-6的炎症因子在纤维化疾病中起到关键作用。“当我们查看肺纤维化患者的临床组织样本时,我们发现IL-6大量增加,” Wernig教授说,“IL-6是一种与慢性炎症性疾病有关的因子,但过去并不清楚它会如何促进瘢痕形成过程。”

进一步分析显示,JUN激活会导致成纤维细胞分泌更多的IL-6,进而增加CD47的产生,导致成纤维细胞对免疫细胞调节的抵抗进一步增强。当研究人员在肺纤维化小鼠中同时阻断IL-6和CD47的信号传导时,发现可以起到协同的抗纤维化作用,让小鼠的肺组织更快得到改善。“消除炎症并切断‘别吃我’信号,让我们能够逆转小鼠的晚期纤维化。” 研究作者总结说。

Wernig教授表示:“这项研究展现了一种新的治疗方法,有助于改善肺纤维化患者的病情。” (生物谷Bioon.com)

 

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