结直肠癌精准医疗！默沙东Keytruda获美国FDA批准单药一线治疗MSI-H/dMMR患者，将改变治疗模式
来源：本站原创 2020-06-30 19:54
提交申请不到1个月获批，Keytruda有潜力改变一线治疗MSI-H结直肠癌患者的治疗模式。
2020年06月30日讯 /生物谷BIOON/ --默沙东（Merck & Co）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗），作为一种单药疗法，一线治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）、不可切除性或转移性结直肠癌（mCRC）患者。
值得一提的是，Keytruda是被批准用于MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗的第一个单药抗PD-1疗法，有潜力改变一线治疗MSI-H结直肠癌患者的治疗模式。根据KEYNOTE-177研究的结果，在提交补充生物制品许可申请（sBLA）后不到一个月，就收到了FDA的批准。
此次最新批准基于关键III期KEYNOTE-177研究的结果。值得一提的是，该研究是比较单一制剂抗PD-1疗法与标准护理化疗用于一线治疗MSI-H或dMMR结直肠癌的第一个阳性头对头III期研究。数据显示，与目前的标准护理（SOC）化疗（mFOLFOX6或FOLFIRI，联用或不联用贝伐单抗或西妥昔单抗，由研究员选择）相比，Keytruda单药治疗将疾病进展或死亡风险显著降低40%（HR=0.60[95%CI:0.45-0.80]；p=0.0004）、将中位无进展生存期（PFS）增加一倍以上（16.5个月[95%CI:5.4-32.4] vs 8.2个月[95%CI:6.1-10.2]）。
默沙东研究实验室高级副总裁兼全球临床开发主管、首席医疗官Roy Baynes博士表示：“根据KEYNOTE-177研究的重要发现，今天的批准有潜力改变MSI-H结直肠癌患者一线治疗的治疗模式，该研究结果显示Keytruda单药疗法比标准化疗具有更高的无进展生存期。我们持续致力于生物标志物研究，这将继续帮助我们为患者带来新的治疗方法，特别是对于那些几乎没有可用选择的患者。”
KEYNOTE-177（NCT02563002）是一项随机、开放标签III期试验，共入组了307例MSI-H或dMMR、不可切除性或转移性CRC患者。研究中，这些患者被随机分配，接受Keytruda（每3周一次静脉输注200mg，最多35个疗程）或研究员选择的6种SOC化疗方案中的一种（mFOLFOX6；mFOLFOX6+贝伐单抗；mFOLFOX6+西妥昔单抗；FOLFIRI；FOLFIRI+贝伐单抗；FOLFIRI+西妥昔单抗）。
结果显示，与化疗相比，Keytruda单药一线治疗将疾病进展或死亡风险显著降低40%（HR=0.60；95%CI:0.45-0.80；p=0.0002）、无进展生存期延长一倍（中位PFS：16.5个月 vs 8.2个月）。Keytruda组2年无进展生存率为48%、化疗组为19%。Keytruda组和化疗组的总缓解率（ORR）分别为43.8%、33.1%，完全缓解率（CR）分别为11.1%和3.9%，部分缓解率（PR）分别为32.7%和29.2%。Keytruda组的中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（范围：2.3+至41.4+）、化疗组为10.6个月（范围：2.8至37.5+）。此外，Keytruda组有83%的患者缓解持续至少2年，化疗组为35%。该研究中，59%的意向治疗人群在停止化疗组的研究治疗后接受了随后的抗PD-1/PD-L1治疗。
该研究中，Keytruda的安全性分析显示，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率低于化疗组（22% vs 66%），且未观察到新的毒性反应。免疫介导的不良反应和输注反应，Keytruda治疗组发生率为31%、化疗组为13%。最常报告的免疫介导不良事件，Keytruda组为甲状腺功能减退症（12%）和结肠炎（7%），化疗组为输注反应（8%）。
根据独立数据监测委员会（DMC）的建议，该研究将继续推进，不作任何改变，以评估双重主要终点之一的总生存期（OS）。
结肠直肠癌（CRC）是一种病发部位位于结肠或直肠的癌症，而结肠或直肠是身体消化或胃肠道系统的一部分。CRC是全球第三大最常见癌症、也是第二大癌症相关死亡原因。据估计，2018年全球确诊CRC新病例近85万例，死亡超过88万。在2020年，美国预计将确诊10.5万结肠癌新病例和4.3万直肠癌新病例，5.3万人死于结直肠癌。晚期/转移性结肠癌和直肠癌（IV期）的5年生存率分别为14%和15%。
微卫星不稳定（MSI）是由美国国家癌症研究所（NCI）定义的一种发生在某些细胞（如肿瘤细胞）DNA中的变化，在这种变化中，微卫星的重复次数（短而重复的DNA序列）与遗传时DNA中的重复次数不同。微卫星不稳定的原因可能是在细胞中复制DNA时，修复错误的能力有缺陷。这种缺陷也被称为错配修复缺陷（dMMR）。据估计，大约10-15%的CRC患者在进行检测时肿瘤评定为MSI-H或dMMR。
dMMR或MSI-H mCRC患者不大可能受益于常规化疗方案，通常预后非常差，存活率也低。因此，应对所有CRC患者进行dMMR或MSI-H状态的常规检查。
Keytruda是属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。
截止目前，在全球范围内，已有11款PD-(L)1肿瘤免疫疗法获批，其中Keytruda是该领域的领头羊，已批准20多个治疗适应症，2019年全球销售额达到111亿美元，较上一年增长幅度高达58%。
默沙东拥有业界最大规模的免疫肿瘤学临床开发项目，目前有超过1200个临床试验正在调查Keytruda在多种类型肿瘤和治疗背景中的作用。Keytruda临床项目旨在了解该药在癌症中的作用以及可能预测患者从Keytruda治疗中受益的因素，包括探索几种不同的生物标志物。（生物谷Bioon.com）
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