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肺动脉高压(PAH)创新药!Acceleron/百时美施贵宝TGF-β配体陷阱sotatercept II期临床成功!

来源:本站原创 2020-06-25 13:56


2020年06月25日讯 /生物谷BIOON/ --Acceleron Pharma是一家致力于发现、开发和商业化TGF-β超家族疗法用于治疗严重和罕见疾病的生物制药公司,近日,该公司在美国胸科学会(ATS)虚拟科学研讨会上公布了sotatercept(ACE-011,ActRIIA-Fc)治疗肺动脉高压(PAH)II期PULSAR临床试验的顶线结果。该试验在接受稳定背景PAH特异性疗法的患者中开展。结果显示,研究达到了主要终点:在治疗第24周,sotatercept与安慰剂相比将肺血管阻力(PVR)在统计学上显著降低。

PULSAR是一项双盲、安慰剂对照II期研究,106例患者被随机分配,分别接受安慰剂、0.3mg/kg sotatercept、0.7mg/kg sotatercept,每21天皮下注射一次,并联合稳定背景PAH特异性疗法,包括单药、双联和三联疗法,治疗时间为24周。这106例患者中,35%接受双联背景PAH特异性疗法,56%接受三联背景PAH特异性疗法。

该试验达到了主要终点和关键次要终点,并在多个额外终点方面显示了结果的一致性,不论基线特征如何。主要终点结果如下所示:

关键次要终点是治疗第24周协议规定的6分钟步行距离测试(6MWD)的改善。数据显示,治疗第24周,2个sotatercept剂量组6MWD均比基线水平至少增加50米(LS平均值:0.3mg剂量组为58米,0.7mg剂量组为50米),允许进行预先指定的汇总分析。总的来说,sotatercept治疗(汇总分析)使6MWD与基线相比增加54米(LS平均值),安慰剂校正(LS平均值)的差异为25米(名义p=0.03)。

在第24周,sotatercept治疗也显示了多个探索性研究终点的改善,包括氨基末端脑钠肽(NT-proBNP)降低51%、平均肺动脉压降低20%。此外,23%的患者世界卫生组织(WHO)功能等级表现出改善。

该试验中,sotatercept的耐受性良好,观察到的不良事件与之前在其他患者群体的临床试验中发表的关于sotatercept的数据基本一致。

Acceleron公司总裁兼首席执行官Habib Dable表示:“我们很高兴地报告:sotatercept与目前的疗法相结合,在PAH患者身上取得了令人印象深刻的积极效果。在过去20年中,虽然对PAH的十多种治疗方法的引入已推动了当今联合治疗策略的发展,但PAH的高发病率仍然清楚地表明需要一种新的方法。目前,我们正在与监管机构合作,将sotatercept推进至III期临床开发,该药有潜力为PAH带来一种真正创新的治疗方法。”

sotatercept是一种研究性药物,旨在作为TGF-β超家族成员的一种选择性配体陷阱,以重新平衡PAH的关键驱动因子——BMPR-II信号传导。最近发表于《科学转化医学》(Science Translational Medicine)的临床前研究中,sotatercept在PAH疾病的多种成分中显示出一致的益处,包括抑制肺动脉平滑肌和微血管内皮细胞的增殖、降低肺压、减轻右心室肥厚、改善右心室功能、减弱血管重塑。

作为与新基(已被百时美施贵宝收购)授权协议的一部分,sotatercept也正在探索性、开放标签II期SPECTRA试验中进行评估。

今年4月,美国FDA授予了sotatercept治疗PAH患者(WHO第1组)的突破性药物资格(BTD),此前FDA还授予了sotatercept孤儿药资格(ODD)。今年5月,欧盟EMA授予了sotatercept治疗PAH患者的优先药物资格(PRIME),该药也是自2016年EMA设立该项目以来在治疗PAH方面被授予PRIME的首个药物。

值得一提的是,今年4月初,Acceleron与新基合作开发的另一款TGF-β配体陷阱药物Reblozyl(luspatercept)获美国FDA批准新适应症,用于低危骨髓增生异常综合症(MDS)成人患者,治疗贫血。Reblozyl是第一个也是唯一一个获得FDA批准的红细胞成熟剂,代表了新一类的疗法,通过调节红细胞成熟后期阶段来帮助患者减少红细胞输注负担。在美国,Reblozyl于2019年11月首次获批,用于需要定期输注红细胞的β地中海贫血(beta thalassemia)成人患者,治疗贫血。

值得一提的是,Reblozyl是第一个获FDA批准治疗β地中海贫血相关贫血的药物,同时也是十多年来第一个获FDA批准用于需要输注红细胞(RBC)且接受一种红细胞生成刺激剂治疗失败的MDS患者的新治疗方案。需要指出的是,在需要立即纠正贫血的患者中,Reblozyl不适用于作为红细胞输注的替代品。

Reblozyl的活性药物成分为luspatercept,这是一种首创的(first-in-class)红细胞成熟剂(EMA),可调节晚期红细胞的成熟。该药是一种可溶性融合蛋白,由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体(ActRIIB)胞外结构域融合而成,作为一种配体陷阱,通过靶向结合可调节晚期RBC成熟的转化生长因子(TGF)-β超家族的特定配体,减少Smad2/3信号通路的激活,改善无效红细胞的生成,促进晚期红细胞的成熟,提高血红蛋白水平。(生物谷Bioon.com)

原文出处:Acceleron Presents Topline Results of the PULSAR Phase 2 Trial of Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension
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