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大分子突破血脑屏障,科学家们取得重要进展

来源:学术经纬 2020-06-01 12:39

 

《科学》子刊《科学·转化医学》(Science Translational Medicine)同期报道了两篇由Denali Therapeutics公司发表的研究论文。论文中,这家生物技术公司介绍了一种全新的技术,能帮助大分子突破血脑屏障,进入大脑。这也意味着在40多年的不断尝试下,我们终于取得了可喜的进展。

神秘的大脑屏障

说到血脑屏障的历史,还要追溯到100多年前。当时,后来的诺奖得主保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)在研究如何用染料给不同的组织和器官染色。他发现在注射染料后,一些动物全身的器官都被染上了颜色,唯独大脑是个例外。他把原因简单地归于大脑的吸收力不够。

后来,他的一位学生做了另外一项实验,直接将染料注射进了动物大脑的脑脊液中。这一次,他观察到了截然相反的结果:脑组织被完美地染上了色,但身体其他部分却没有被染上色。

基于这些发现,当时的科学家们推断,在中枢神经系统和身体的其他部位之间,存在某种神秘的屏障,阻止了物质的自由流通。起初,人们以为屏障效应是血管造成的。而如今我们知道,血脑屏障由紧密相连的内皮细胞组成。

由于血脑屏障的存在,很多生物大分子无法从血液循环中进入大脑,从而限制了许多药物的使用——如果它们无法进入大脑,自然也就无法治疗大脑里的疾病。

自此之后,许多科学家们就在探索突破血脑屏障的方法。这一探索,就是几十年的时间。

特洛伊木马

在上世纪80年代,华盛顿大学(University of Washington)的威廉·班克斯(William Banks)教授提出了一个“特洛伊木马”式的设想。

我们已经知道一些特定的大分子,能够通过结合血脑屏障上的特定受体,被运送到大脑内。这个发现给科学家们带来了启发——如果我们把一些抗体/抗体片段连接到具有治疗潜力的大分子上,这些抗体/抗体片段又恰好能结合血脑屏障上的特定受体,我们是否就能暗渡陈仓,把这些大分子偷偷送入大脑内呢?

这个策略听起来很简单,实行起来却非常困难。40年过去了,人们至今没有在探索中取得成功。班克斯教授在美国化学会旗下的C&EN杂志的报道中说:“我有时在想,‘特洛伊木马’的设想,可能引诱药企们走进了死胡同。”

而这两篇发表在《科学》子刊上的论文则表明,这条死胡同走通了。

搭便车的技术

我们说回Denali Therapeutics公司。该公司的创始人Ryan Watts博士曾在基因泰克(Genentech)公司领导神经科学领域方面的研究,将大分子突破血脑屏障,也是他为之努力了10多年的方向。

在第一篇论文里,该公司的研究人员们开发了一种新型的技术。它们使用了抗体的Fc片段,并不断诱导它们发生突变,直到它能结合血脑屏障上的“运铁蛋白受体” (transferrin receptor)。顾名思义,在通常情况下,这种受体负责把含有铁的“运铁蛋白”运输进大脑。

而当突变的Fc片段与运铁蛋白受体发生结合后,也就具备了被后者运输进大脑的潜力。如果再在这个Fc片段上连上大分子药物,不就能让它们搭上便车,进入大脑了吗?

为了检验这个想法的可行性,科学家们将靶向BACE1的Fab片段与上文中提到的Fc片段连在一起,做了测试。BACE1是参与β-淀粉样蛋白形成的一种酶,人们认为抑制BACE1,就能抑制β-淀粉样蛋白沉积的产生。

在小鼠和猴子体内,科学家们果然发现,这些新设计的融合蛋白能够有效突破血脑屏障的阻碍,并减少这些动物大脑里的β-淀粉样蛋白水平。该结果也对这一技术进行了概念上的验证。

有望造福人类患者

人们曾希望用BACE1抑制剂来治疗阿尔茨海默病,但多个临床试验却都以失败告终。因此第一项研究更像是一个概念验证,临床上的应用相对不明。为了评估这一技术治疗人类患者的潜力,科学家们开展了第二项研究。具体来看,他们将一种叫做IDS的酶连接到了Fc片段上,希望将它们送入大脑,治疗因这种酶的缺乏引起的亨特综合征(Hunter Syndrome)。

而小鼠实验的结果表明,相比直接在血液里注射这种酶,添加上Fc片段后,能将大脑里的酶含量提高20倍!此外,这些酶也能发挥生物活性,有效减少大脑中其底物的水平。值得一提的是,研究人员们在整个大脑内都观察到了这种酶的分布,也从侧面支持了这种递送方法的潜力。

接下来,Denali公司期望用这种创新技术,去治疗罹患亨特综合征的人类患者。按计划,该临床试验将在今年6月开始招募。倘若临床试验取得成功,无疑将在更多类似的疾病领域中得到应用。

“(突破血脑屏障)曾经是一个非常令人沮丧的领域。但我认为在这两篇论文里,他们打出了一个漂亮的本垒打。” 班克斯教授点评道。(生物谷Bioon.com)

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