深度剖析！肠道微生物组如何与免疫系统互联来诱发胆汁淤积性肝病的发生？

2020年4月29日 讯 /生物谷BIOON/ --如今，越来越多的研究证据表明，胆汁淤积性肝病（cholestatic liver disease）与机体微生物组组成的改变之间存在一定关联，然而研究人员并不清楚微生物组在这种疾病发病机制中所扮演的关键角色；日前，一项刊登在国际杂志Hepatology上题为“Intestinal microbiome-macrophage crosstalk contributes to cholestatic liver disease by promoting intestinal permeability”的研究报告中，来自Quadram生物科学研究所等机构的科学家们就通过研究深入解析了肠道微生物如何与免疫系统细胞相互作用来诱发胆汁淤积性肝病的发生。

图片来源：Quadram Institute

机体肠道是一道选择性屏障，其能阻断致病菌进入体内，同时又能促进机体对营养的吸收，在肠道中，微生物组、免疫细胞和上皮细胞之间的串扰互联对于维持机体肠道屏障功能至关重要；肠道通透性会受到免疫系统的严格调节，因为诸如TNF和IFNγ等细胞因子能调节紧密连接蛋白（TJ 蛋白，tight junction proteins）的表达。在肠道中，微生物组会塑造免疫系统从而为微生物和宿主细胞共存提供一个耐受的环境，反之，炎性则会决定肠道微生物组的组成，从而为肠道通透性和屏障功能的调节增加另一层复杂性。

肝脏与肠道直接相连，肠-肝轴是研究人员非常感兴趣的一个研究领域，尤其是当研究人员研究肠道微生物组如何影响机体健康时，此前研究人员发现，对于胆汁淤积的患者而言，其肠道微生物组的组成不同，而且多样性也较低；胆汁淤积是慢性肝脏疾病的常见继发性特征，当肝脏中的胆汁向小肠中的流动受阻时就会发生，堆积的胆汁就会破坏肝脏细胞，从而导致肝脏功能受损。某些胆汁淤积症患者往往会表现出肠漏症（leaky gut）或炎性肠病迹象，这些关联性或许就能帮助解释胆汁淤积发生的机制，从而就能够更好地理解其发生的原因，如今研究者Naiara Beraza博士等人利用实验性的小鼠模型就揭开了肠道和肝脏微生物和细胞之间交流如何诱发胆汁淤积症进展的分子机制。

研究者发现，无菌小鼠常常会免于胆汁淤积症所诱发的肝脏损伤，通过对离体的肝脏细胞进行检测，研究人员发现，细菌产生的一种名为内毒素的化合物或能让肝脏细胞变得敏感，当其暴露于胆汁酸中时就更易于发生死亡，这或许就支持了一种观点，即由于肠道渗漏，这些细菌化合物会不合时宜地抵达肝脏从而引发胆汁淤积，进而诱发肝脏损伤。

这项研究中，研究人员分析了胆汁淤积与肠道渗漏之间的关系，他们发现，胆汁淤积会增加无菌小鼠肠道的通透性，而在存在微生物组的小鼠中，这种情况则会加剧，这种通透性与炎症有关，即当机体检测到潜在的有害微生物或化合物时就回出现应急反应。炎症受到了一系列信号通路和分子的严格控制和调节，这种反应的中心是一种名为炎性小体的复杂蛋白结构，炎性小体通常位于免疫系统的巨噬细胞中，当被激活时，炎性小体的感应蛋白会诱发巨噬细胞所介导的免疫系统炎性反应。

图片来源：Anna Isaacs‐Ten, et al.Hepatology (2020). DOI:10.1002/hep.31228

在给予微生物组的小鼠机体中，巨噬细胞会通过炎性小体而被激活，如果巨噬细胞被剔除的话，胆汁淤积期间肝脏的损伤程度就会减轻，这或许就能够帮助维持肠壁的完整性，更重要的是，当炎性小体自身被抑制时，小鼠机体肝脏损伤的程度就会减轻，这就支持了其在介导巨噬细胞有害作用中的关键角色。除此之外，研究人员还发现，机体微生物组组成的改变会响应巨噬细胞激活的调节，这就支持了其在调节肠道通透性上的互联机制。

尽管相关研究结果是研究者对小鼠研究所得，但他们利用了已经建立的模型，阐明了胆汁淤积期间连接肠道健康和肝脏疾病之间的新型机制，这些机制也能够联系巨噬细胞所介导的炎性反应，其会增加肠道的通透性并导致细菌毒素的逃逸，当同胆汁酸协同作用时就会损伤胆汁淤积期间的肝脏组织的功能。基于本文研究结果，后期研究人员希望能够通过靶向作用炎症期间巨噬细胞的激活来治疗胆汁淤积性肝病，同时研究人员还有望开发出基于微生物组的疗法来解决微生物多样性改变所产生的效应。

最后研究者表示，本文研究揭示了介导胆汁淤积性肝病病理学发生的分子机制，相关研究结果表明，胆汁淤积期间，微生物组或能促进肝脏的损伤，同时其还能提供机制性的证据揭示巨噬细胞通过促进肠道通透性并改变肠道微生物组的组成来诱发胆汁淤积介导的肝脏损伤的有害作用。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】New evidence for how microbiome crosstalk with the immune system contributes to liver disease

【2】Anna Isaacs‐Ten,Marta Echeandia,Mar Moreno‐Gonzalez，et al. Intestinal microbiome‐macrophage crosstalk contributes to cholestatic liver disease by promoting intestinal permeability, Hepatology (2020). DOI: 10.1002/hep.31228