Nat Med：临床试验表明术前免疫疗法对结肠癌患者是有效的
来源：本站原创 2020-04-14 20:07
2020年4月14日讯/生物谷BIOON/---在一项创新性的称为NICHE的II期临床试验中，来自荷兰癌症研究所的研究人员发现患有结肠癌但没有远处转移的患者，在等待手术的过程中，可以通过短期的免疫治疗来获益，这是因为这可以使得肿瘤在很短的时间内大幅缩小或清除。患者自身的免疫细胞会清除掉癌细胞。在患有结肠癌微卫星不稳定（microsatellite inst
2020年4月14日讯/生物谷BIOON/---在一项创新性的称为NICHE的II期临床试验中，来自荷兰癌症研究所的研究人员发现患有结肠癌但没有远处转移的患者，在等待手术的过程中，可以通过短期的免疫治疗来获益，这是因为这可以使得肿瘤在很短的时间内大幅缩小或清除。患者自身的免疫细胞会清除掉癌细胞。在患有结肠癌微卫星不稳定（microsatellite instable, MSI）亚型的患者中，100%的患者从免疫治疗中受益，而在患有结肠癌微卫星稳定亚型（microsatellite-stable, MSS）的患者中，25%的患者受益。相关研究结果于2020年4月6日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers”。论文通讯作者为荷兰癌症研究所的Myriam Chalabi和Emile E. Voest。
新辅助免疫疗法
手术前的免疫疗法被称为新辅助免疫疗法（neoadjuvant immunotherapy），它的目的在于防止肿瘤复发或转移，而且对于较大的肿瘤来说，这更便于进行外科手术。其主要思想是在肿瘤被移除之前让免疫系统熟悉所有的肿瘤变异，从而使得免疫系统能够更好地做出反应。结肠癌是仅次于黑色素瘤的第二种癌症类型。在这项新的研究中，这些研究人员在结肠癌中展示了新辅助免疫疗法的效果。对其他类型肿瘤的研究仍在进行中。
40例患有这两种结肠癌亚型的患者参加了NICHE研究。其中的20例患者患有结肠癌MSI亚型，这意味着肿瘤极易发生突变，从而导致数百种突变出现。在所有非转移性结肠癌患者中，15%的患者患有结肠癌MSI亚型。免疫治疗对这20例结肠癌MSI亚型患者都是有效的。Chalabi说，“这组患者的反应率很好。不过，100%的治愈率是前所未有的。你不敢奢望它能有这么好的效果。”
这些患者在第一次静脉注射免疫治疗药物大约4周后接受了手术治疗。在这短短的时间里，绝大多数的肿瘤已经完全或几乎完全清除了。“我们可以清楚地看到肿瘤所在的位置，但是患者自身的免疫细胞已经清除了癌细胞。”
此前的研究已经表明，免疫治疗对晚期转移性结肠癌MSI亚型有效。这有一个很好的科学解释：肿瘤中的新突变越多，它的非自我性就越强，这会导致免疫系统产生反应。
结肠癌MSS亚型患者的反应率为25%
在NICHE研究中，其余20例患者均为结肠癌MSS亚型。这种结肠癌亚型对免疫治疗的反应并不好。令这些研究人员非常吃惊的是，他们发现这组患者中25%的人也有良好的反应。考虑到85%的非转移性结肠癌患都患有这种亚型的结肠癌，这是一个充满希望的结果。
这些研究人员在实验室中试图解释结肠癌MSS亚型中这种令人吃惊的高反应率。首先，这并不容易。Chalabi说，“我们查看了所有常见的嫌疑对象，但是，它们并不是原因。我们并没有看到像在黑色素瘤中那样的预测因素。不过，我们最终确实发现了一个新的生物标志物。如果它在随访研究中被证明是有预测性的话，那么这可以为识别受益于免疫治疗的结肠癌MSS亚型患者提供一个简单的方法。”
新辅助免疫治疗研究的一个重要的附加优势是，它们使得免疫治疗对已切除的癌变组织的精确效果可以根据患者的具体情况来确定。从这个意义上说，随着实验室研究和临床实践变得更加一体化，新辅助免疫治疗也正在为癌症研究带来一场革命。
像NICHE这样开创性的新辅助免疫治疗药物研究也对肿瘤外科医生的研究工作产生了重大影响。这些研究的开展有赖于他们的信任：外科医生是否愿意接受等待和不确定性？Chalabi说：“我们的外科医生们从一开始就非常热情，否则我们根本不可能进行这项临床试验。”因此，NICHE研究的首要目的是为了证实手术可以安全地按计划进行，并且不会出现比预期的更多的术后并发症---事实确实如此。
手术能不能省去？
与患者一样，这些研究人员对NICHE研究的结果非常满意。Chalabi说，“较大的肿瘤平均在四周内缩小或完全清除，这是一个奇妙的、前所未有的结果。我们以前从未见过100%的反应率。” 一些患者在临床试验中提出的问题是，是否可以完全不进行手术。
Chalab提醒道，这样做为时尚早，这是因为“即使我们在手术时发现肿瘤已经消失，我们也无法提前知道谁会产生完全反应，即便在扫描技术的帮助下也是如此。”因此，研究人员需要找到以下问题的答案：他们如何在手术前尽可能地了解患者是否产生完全反应？“这并不容易解答，但是我们正在努力解决这一点。”
一旦肿瘤完全或几乎完全清除，患者仍然会发生转移的可能性有多大？Chalabi说，“我们认为这种风险非常低。我们在黑色素瘤中发现了这一点。但是，首先，我们需要对患者进行治疗并对他们进行监测，然后才能回答这个问题。”
因此，NICHE研究将继续进行，而且患者的数量将会增加。这些患者需要接受至少三年的监测以观察他们是否仍然没有疾病复发。Chalabi说，“只有在那时，这种新疗法才能被视为标准疗法。”与此同时，许多新的研究将在实验室中使用这些患者的肿瘤样本进行。这些研究人员将使用先进的医学成像技术和所谓的液体活检技术来寻找血液中肿瘤DNA的痕迹。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Myriam Chalabi et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nature Medicine, 2020, doi:10.1038/s41591-020-0805-8.
2.Immunotherapy prior to surgery is effective in colon cancer
https://medicalxpress.com/news/2020-04-immunotherapy-prior-surgery-effective-colon.html
杀伤性T细胞包围癌细胞，图片来自NIH。
新辅助免疫疗法
手术前的免疫疗法被称为新辅助免疫疗法（neoadjuvant immunotherapy），它的目的在于防止肿瘤复发或转移，而且对于较大的肿瘤来说，这更便于进行外科手术。其主要思想是在肿瘤被移除之前让免疫系统熟悉所有的肿瘤变异，从而使得免疫系统能够更好地做出反应。结肠癌是仅次于黑色素瘤的第二种癌症类型。在这项新的研究中，这些研究人员在结肠癌中展示了新辅助免疫疗法的效果。对其他类型肿瘤的研究仍在进行中。
40例患有这两种结肠癌亚型的患者参加了NICHE研究。其中的20例患者患有结肠癌MSI亚型，这意味着肿瘤极易发生突变，从而导致数百种突变出现。在所有非转移性结肠癌患者中，15%的患者患有结肠癌MSI亚型。免疫治疗对这20例结肠癌MSI亚型患者都是有效的。Chalabi说，“这组患者的反应率很好。不过，100%的治愈率是前所未有的。你不敢奢望它能有这么好的效果。”
这些患者在第一次静脉注射免疫治疗药物大约4周后接受了手术治疗。在这短短的时间里，绝大多数的肿瘤已经完全或几乎完全清除了。“我们可以清楚地看到肿瘤所在的位置，但是患者自身的免疫细胞已经清除了癌细胞。”
此前的研究已经表明，免疫治疗对晚期转移性结肠癌MSI亚型有效。这有一个很好的科学解释：肿瘤中的新突变越多，它的非自我性就越强，这会导致免疫系统产生反应。
结肠癌MSS亚型患者的反应率为25%
在NICHE研究中，其余20例患者均为结肠癌MSS亚型。这种结肠癌亚型对免疫治疗的反应并不好。令这些研究人员非常吃惊的是，他们发现这组患者中25%的人也有良好的反应。考虑到85%的非转移性结肠癌患都患有这种亚型的结肠癌，这是一个充满希望的结果。
这些研究人员在实验室中试图解释结肠癌MSS亚型中这种令人吃惊的高反应率。首先，这并不容易。Chalabi说，“我们查看了所有常见的嫌疑对象，但是，它们并不是原因。我们并没有看到像在黑色素瘤中那样的预测因素。不过，我们最终确实发现了一个新的生物标志物。如果它在随访研究中被证明是有预测性的话，那么这可以为识别受益于免疫治疗的结肠癌MSS亚型患者提供一个简单的方法。”
新辅助免疫治疗研究的一个重要的附加优势是，它们使得免疫治疗对已切除的癌变组织的精确效果可以根据患者的具体情况来确定。从这个意义上说，随着实验室研究和临床实践变得更加一体化，新辅助免疫治疗也正在为癌症研究带来一场革命。
像NICHE这样开创性的新辅助免疫治疗药物研究也对肿瘤外科医生的研究工作产生了重大影响。这些研究的开展有赖于他们的信任：外科医生是否愿意接受等待和不确定性？Chalabi说：“我们的外科医生们从一开始就非常热情，否则我们根本不可能进行这项临床试验。”因此，NICHE研究的首要目的是为了证实手术可以安全地按计划进行，并且不会出现比预期的更多的术后并发症---事实确实如此。
手术能不能省去？
与患者一样，这些研究人员对NICHE研究的结果非常满意。Chalabi说，“较大的肿瘤平均在四周内缩小或完全清除，这是一个奇妙的、前所未有的结果。我们以前从未见过100%的反应率。” 一些患者在临床试验中提出的问题是，是否可以完全不进行手术。
Chalab提醒道，这样做为时尚早，这是因为“即使我们在手术时发现肿瘤已经消失，我们也无法提前知道谁会产生完全反应，即便在扫描技术的帮助下也是如此。”因此，研究人员需要找到以下问题的答案：他们如何在手术前尽可能地了解患者是否产生完全反应？“这并不容易解答，但是我们正在努力解决这一点。”
一旦肿瘤完全或几乎完全清除，患者仍然会发生转移的可能性有多大？Chalabi说，“我们认为这种风险非常低。我们在黑色素瘤中发现了这一点。但是，首先，我们需要对患者进行治疗并对他们进行监测，然后才能回答这个问题。”
因此，NICHE研究将继续进行，而且患者的数量将会增加。这些患者需要接受至少三年的监测以观察他们是否仍然没有疾病复发。Chalabi说，“只有在那时，这种新疗法才能被视为标准疗法。”与此同时，许多新的研究将在实验室中使用这些患者的肿瘤样本进行。这些研究人员将使用先进的医学成像技术和所谓的液体活检技术来寻找血液中肿瘤DNA的痕迹。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Myriam Chalabi et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nature Medicine, 2020, doi:10.1038/s41591-020-0805-8.
2.Immunotherapy prior to surgery is effective in colon cancer
https://medicalxpress.com/news/2020-04-immunotherapy-prior-surgery-effective-colon.html
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