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科学家发现TNBC新靶点 吉利德PI3K抑制剂初显治疗潜力

来源:新浪医药新闻 2020-03-15 09:36






三阴性乳腺癌(TNBC)很难治疗,这是因为它缺乏三种常见的药物靶标。目前,英国萨塞克斯大学的一个研究团队没有直接追踪肿瘤,而是在肿瘤周围环境中发现了一个靶点,并确定了目前已上市的一款血液癌症药物有潜力治疗TNBC。
研究人员发现,使用吉利德已上市的抗癌药物Zydelig(idelalisib)靶向肿瘤细胞周围健康组织中的PI3K通路,可以减缓小鼠模型中TNBC的生长、减少肿瘤转移。这项研究成果于近日发表于国际著名医学期刊《Journal of Clinical Investigation》。文章标题为:PIK3Cδ expression by fibroblasts promotes triple-negative breast cancer progression。
Zydelig于2014年7月获得美国FDA批准,是第一个被批准治疗B细胞恶性肿瘤的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂,针对PI3Kδ亚型具有高度选择性。PI3K/AKT/mTOR通路的激活是多种癌症类型发展和治疗抵抗的已知因素。在2019年,FDA还批准诺华的一款PI3K抑制剂Piqray(alpelisib,靶向PI3Kα)联合阿斯利康Faslodex治疗存在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。
在分析了TNBC患者的样本后,研究人员将肿瘤微环境中最突出的细胞——成纤维细胞中高水平的PIK3Cδ(f-PIK3Cδ)与患者的低存活率联系了起来。在实验室培养皿中培养的细胞系也显示出TNBC侵袭性的增加,尽管肿瘤细胞本身没有显示出PIK3Cδ蛋白的变化。通过遗传学和药理学功能获得和缺失试验,研究人员证实了f-PIK3Cδ在细胞侵袭中的作用。结合分泌组学和转录组学分析揭示了f-PIK3Cδ通过旁分泌机制产生促肿瘤作用。抑制f-PIK3Cδ可促进PLGF、BDNF等因子的分泌,从而导致TNBC细胞NR4A1表达上调,发挥抑癌作用。
为了验证PIK3Cδ的效果,研究小组在两种TNBC小鼠模型中测试了Zydelig,观察到治疗后肿瘤生长明显减缓;与对照组相比,服用Zydelig的动物肺转移结节的数量也显着减少。值得注意的是,在原位乳腺癌小鼠模型中,抑制PIK3Cδ仅在接种成纤维细胞后才能发挥减缓肿瘤生长的作用,表明f-PIK3Cδ在肿瘤进展中的作用。在MMTV-PyMT转基因乳腺癌小鼠模型中也观察到类似的结果,同时肿瘤转移的减少强调了PIK3Cδ抑制的潜在免疫非依赖效应。最后,通过对乳腺癌患者队列和TCGA数据集的分析,研究人员确定f-PIK3Cδ(蛋白水平和mRNA水平)是一个独立的预后因子,可作为TNBC的治疗靶点。
该研究团队希望这项发现能激发行业对Zydelig或其他PIK3Cδ抑制剂在临床试验中治疗TNBC的兴趣。文章通讯作者Georgios Giamas表示:“我们的研究结果表明,重新利用已经上市的药物作为PIK3Cδ的抑制剂,有望阻止TNBC的进展。由于这些药物已经获批上市,可以立即启动临床试验来进一步调查利用这些抑制剂治疗TNBC的潜力。”
目前,也有其他的研究团队正在转向现有的药物,以寻求解决TNBC的灵感。在发表在《Science Translational Medicine》杂志上的另一项新研究中(文章标题:Targeting MYCN-expressing triple-negative breast cancer with BET and MEK inhibitors),来自范德比尔特大学的一个研究团队发现了MYCN癌基因在TNBC中的作用。MYCN是MYC家族中的一个转录因子,MYC家族成员调节细胞生长、增殖、代谢和存活等相关基因的表达,其异常表达已被发现存在于神经元或神经内分泌肿瘤中。
范德比尔特大学研究团队发现,MYCN在TNBC中也有过表达,在化疗无效的情况下表达水平更高。虽然直接靶向MYC的策略并不成功,但研究团队发现BET和MEK抑制剂的联合应用可以间接起作用。
研究人员报告称,利用表达MYCN的TNBC患者肿瘤制备的异种移植物小鼠模型中,将诺华已上市的MEK抑制剂Mekinist添加到一种BET抑制剂——Incyte的INCB054329或另一种名为JQ1的药物联合用药,导致了小鼠肿瘤生长显着减缓。
BET抑制剂和MEK抑制剂联合治疗可抑制肿瘤生长
乳腺癌是女性最常见的癌症类型,全球每年确诊超过200万例。TNBC约占15%,与其他类型相比,TNBC在50岁以下女性中更常见。TNBC特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER-2)三者均为阴性表达的乳腺癌,进展迅速,预后极差,5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法均无效,治疗选择非常有限,主要依靠化疗。转移性TNBC是最具侵袭性、最难治疗的乳腺癌之一。
近年来,TNBC新药研发方面已取得了进展。2019年,罗氏Tecentriq与化疗联合用药方案获得批准,成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。目前,该公司正在开展多项临床试验,评估Tecentriq用于早期和晚期TNBC的治疗。
Immunomedics公司的首创抗体药物偶联物sacituzumab govitecan三线治疗转移性TNBC在美国已进入审查,这是一种以TROP-2为靶点的创新药物,在II期临床中总缓解率达34%。目前验证性III期试验正在进行中。
此外,默沙东Keytruda在新辅助/辅助治疗早期TNBC也显示出强劲疗效,III期临床试验中显着提高了病理学应答率。今年2月,Keytruda联合化疗一线治疗PD-L1阳性TNBC的III期临床研究中达到主要终点之一,显着延长了无进展生存期。 (生物谷Bioon.com)
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