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将“冷肿瘤”变“热肿瘤”!首创SEMA4D抗体pepinemab联合Bavencio治疗肺癌(NSCLC)获强劲疗效!

来源:本站原创 2020-02-19 13:09


2020年02月19日讯 /生物谷BIOON/ --近日,在奥兰多举行的由美国临床肿瘤学会(ASCO)与癌症免疫治疗学会(SITC)共同举办的2020年临床免疫肿瘤学专题研讨会(ASCO-SITC)上公布的CLASSICAL-Lung Ib/II期临床试验(NCT03268057)的中期分析显示,pepinemab(VX15/2503)联合默克/辉瑞抗PD-L1疗法Bavencio(avelumab)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)显示出抗肿瘤活性,且具有良好的耐受性。该研究由莫菲特癌症中心肿瘤科医生Michael Shafique医学博士报告:ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium SEMA4D-related Oral Presentation: CLASSICAL-Lung Combination Trial of Pepinemab with Avelumab

近年来,尽管免疫检查点抑制剂疗法已取得了重大进展,但在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗方面,仍有许多患者对免疫检查点抑制剂难治或有原发耐药。臂板蛋白4D(semaphorin 4D,SEMA4D,CD100)在许多人类肿瘤中广泛表达,其表达与人类侵袭性疾病相关。SEMA4D通常调节某些细胞的运动和分化,包括免疫系统和血管系统的细胞。在临床前肿瘤微环境中,炎性细胞和肿瘤细胞表达SEMA4D调节髓细胞和淋巴细胞的浸润、空间分布和活性。SEMA4D结合位于肿瘤微环境中髓细胞上的神经丛蛋白(plexin)受体。当SEMA4D蛋白被阻断时,可消除SEMA4D屏障。一旦屏障被突破,炎性树突状细胞和促炎性抗原提呈细胞就会迁移并渗透到肿瘤中。在临床前癌症动物模型中,用抗体阻断SEMA4D可延缓肿瘤生长,并促进持久的肿瘤排斥反应。

pepinemab是一种首创(first-in-class)人源化单抗,可靶向并阻断SEMA4D的信号活动,克服免疫排斥和骨髓抑制的耐药机制。重要的是,在临床前动物模型中,SEMA4D抗体与免疫检查点抑制剂(包括抗CTLA-4、抗LAG3、抗PD-L1、抗TGFβ)联合用药时,可增强T细胞的浸润和活化,并导致持久的肿瘤消退。

pepinemab作用机制点击图片查看大图

CLASSICAL-Lung研究旨在评估pepinemab与PD-(L)1免疫检查点抑制剂Bavencio治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的安全性、耐受性和疗效。研究共入组62例患者,包括先前未接受过免疫治疗(IO初治,ION)的患者,以及先前接受免疫治疗期间或之后肿瘤发生进展(IO失败,IOF)的患者。这些患者的中位年龄66岁(30-85岁),55%患者年龄≥65岁,男性占60%,92%是白人。患者ECOG体力表现状态为0(24%)或1(76%)。几乎全部(98%)患者在筛查时有IV期疾病,只有1例除外。63%为腺癌组织学,其余为鳞状细胞非小细胞肺癌。Dako 73-10 pharmDx检测患者PD-L1状态,43%的患者PD-L1表达水平在1%-49%,37%的患者没有PD-L1表达。高表达者中,18%的患者PD-L1表达水平在50%-79%,2%的患者PD-L1表达≥80%。11例患者没有PD-L1表达状态数据。

Ib部分中,共有12例ION患者接受了剂量递增的pepinemab和10mg/kg剂量avelumab治疗,每2周一次。其中,3例接受了5mg/kg剂量pepinemab、6例接受了10mg/kg剂量pepinemab、3例接受了20mg/kg剂量pepinemab。II期部分中,32例IOF患者和18例ION患者接受了10mg/kg剂量pepinemab和10mg/kg剂量avelumab治疗,每2周一次。研究主要终点是安全性、耐受性和确定推荐的II期剂量。次要终点包括疗效、免疫原性、药代动力学和药效学。探索性终点是识别活性的候选生物标记物。

会上公布的数据显示:(1)21例可评估ION患者中,5例部分缓解(PR),12例病情稳定(SD),疾病控制率(PR+SD)为81%;3例患者持续临床受益≥1年、7例持续临床受益≥6个月。(2)29例可评估IOF患者中,2例部分缓解(PR)、15例病情稳定(SD),疾病控制率(PR+SD)为59%。

特别值得一提的是,29例可评估IOF患者中,有59%(17/29)患者先前接受抗PD-(L)1疗法治疗肿瘤进展但转向pepinemab和avelumab联合治疗后获得临床受益,终止或逆转了肿瘤进展。3例对IO难治的患者,接受联合治疗后病情稳定。有2例接受Keytruda(可瑞达,帕博利珠单抗)治疗失败但转向联合治疗后病情获得部分缓解,最后一次扫描时肿瘤体积缩小66%和52%。1例患者缓解持续时间≥1年,6例≥6个月。

根据数据截止(2020年1月10日)时获得的PD-L1状态检测报告(n=44/50),共29例PR+SR患者进行了PD-L1分析,有23例(79%)PD-L1表达呈阴性或低水平(0-49%),其中10例PD-L1表达为阴性(<1%)。

对治疗前和治疗中活检的探索性分析显示,接受pepinemab+avelumab联合治疗的大多数肿瘤中观察到了CD8+T细胞密度增加。肿瘤中CD8+T细胞密度增加似乎与治疗反应对应。在所分析的来自PR或SD患者的10/11活检中观察到肿瘤消失或极大地缩小。有趣的是,在所分析的来自4/5例PR患者和3/6例SD患者的活检中没有检测到肿瘤

研究中,联合用药没有发现重大安全信号,到目前为止,在研究的所有剂量水平的患者中,联合用药耐受性良好。在升级队列中,接受了10mg/kg剂量pepinemab和10mg/kg剂量avelumab的患者有1例剂量限制性毒性,为3级肺栓塞。不良事件(AE)已得到解决,在该患者和其他任何患者中均没有再发生。对于参与研究的所有患者,最常见的与治疗相关的AE为1级或2级疲劳、发热或寒战。扩大队列有2例免疫相关肌炎和免疫介导性肺炎的免疫相关AE。到2020年1月14日,研究人员没有报告任何与联合用药有关的死亡,也没有对联合用药的整体免疫原性表示担忧。

这些结果证实,SEMA4D抗体pepinemab扭转了肿瘤微环境(TME)中的免疫平衡(增加了T细胞浸润和T细胞活性,减少了髓样细胞以及减少了免疫抑制),克服了免疫排斥和髓样抑制。pepinemab+avelumab联合方案具有良好的耐受性,并显示出初步的协同抗肿瘤活性。探索性分析表明,CD8+T细胞水平增加与肿瘤缓解相关。(生物谷Bioon.com)

原文出处:Pepinemab and Avelumab Combination Shows Positive Signs at Interim Analysis for NSCLC
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