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抗击HIV感染 我们有了新发现

来源:学术经纬 2020-02-03 17:31




近日,顶尖学术期刊《科学》在线发表了两篇论文,介绍了在抗击HIV感染上的两项最新进展。第一篇论文介绍了常用的抗HIV感染药物为何有效,第二篇则介绍了为啥这些药物有时会失效。在介绍这两篇论文前,我们先来介绍一下HIV病毒。在这种病毒里,存在一种叫做整合体(intasome)的蛋白复合体,其中含有病毒的DNA,以及一种叫做整合酶的蛋白质。在进入到细胞里头之后,一系列反应会让病毒的遗传物质整合入人类的DNA里,源源不断地产生新的病毒。
目前,科学家们已经研发出了一系列能够抑制整合体的药物,它们叫做整合酶链转移抑制剂(INSTI),能够阻止整合体将病毒的DNA整合进人类的基因组里,从而控制病情。尽管在临床上取得了很好的疗效,迄今我们还不明确这些药物的具体作用方式,也不了解为何有些时候,HIV病毒会针对这些药物产生耐药性。
第一项研究由索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们主导,回答了前面一个问题。先前,科学家们一直难以从HIV病毒中分离出整合体,因此使用的大多是和HIV亲缘较近的原型泡沫病毒(prototype foamy virus,PFV)。而在这篇论文里,研究人员们突破性地分离出了纯化的HIV病毒整合体,并使用单粒子冷冻电镜技术(single particle cryo-EM),获得了整合体与已获批的INSTI药物,或是和在研药物结合时的结构。
从结构中,科学家们观察到,与之前在PFV中得到的结构相比,HIV整合体与药物的结合方式有着明显不同。譬如一款叫做4f的在研疗法,虽然能很好地结合PFV整合体,却不能很好地结合HIV整合体。这也说明以PFV整合体为基础开发的药物,未必适用于HIV感染。
另一个关键发现在于,这些的INSTI药物所识别的,正是整合体与DNA结合的部位。也就是说,如果这个位置发生突变,让药物无法结合,很有可能也让HIV病毒的整合体失去了结合DNA的能力,从而丧失其入侵人体的能力。
“我们研究的都是已经进入临床的药物,或是正在开发中的分子。在这篇论文前,没有人知道它们如何结合HIV病毒的这个复合体,”本研究的通讯作者Dmitry Lyumkis教授说道:“更好地理解这些药物如何工作,能帮助我们对其进行优化,并设计全新的药物。”
第二项研究则来自哈佛大学(Harvard University)和弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)。科学家们使用和HIV-1病毒株接近的灵长类慢病毒(lentivirus),同样是使用冷冻电镜技术,获得了其整合酶与药物结合时的结构。
通过这个结构,科学家们发现这些药物之所以能有很强的结合能力,是因为其能够与整合酶上的金属离子成键。然而,一些耐药的病毒株会改变金属离子周围的环境,从而削弱药物与其的结合能力。
“我们发现HIV病毒能略微改变金属离子周围的化学环境,削弱药物的结合能力。这是这些药物盔甲上的缝隙,”本研究的通讯作者之一Peter Cherepanov教授说道。
“好消息在于,我们终于看到了病毒酶的活性位点与药物结合的精准结构。这些蓝图能指导设计出更有效的整合酶抑制剂,有望改善数百万HIV感染者的生活质量。”
本研究的另一位通讯作者Alan Engelman教授评论道。综合来看,这两项结构生物学的研究,为我们抗击HIV感染带来了新的洞见。我们也期望在这些模型的助力下,科研人员们能开发出更多更好的抗感染药物,造福全球病患! (生物谷 Bioon.com)

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