Nat Commun：新研究揭示免疫系统检测和应对HIV感染新机制
来源：本站原创 2020-01-26 06:03
2020年1月26日讯/生物谷BIOON/---自从1996年推出抵抗HIV感染的抗逆转录病毒药物（ART）以来，科学家们一直热衷于寻找治愈这种疾病的方法。尽管ART药物可以让HIV感染者过上正常健康的生活，但是这些感染者必须终生服用药物。一小部分的HIV可以在免疫细胞中潜伏数年，因此，如果患者停止服用ART药物，那么潜伏的HIV就会脱离潜伏状态并重新感染患
2020年1月26日讯/生物谷BIOON/---自从1996年推出抵抗HIV感染的抗逆转录病毒药物（ART）以来，科学家们一直热衷于寻找治愈这种疾病的方法。
尽管ART药物可以让HIV感染者过上正常健康的生活，但是这些感染者必须终生服用药物。一小部分的HIV可以在免疫细胞中潜伏数年，因此，如果患者停止服用ART药物，那么潜伏的HIV就会脱离潜伏状态并重新感染患者。
如今，随着第一批开始接受ART药物治疗的人进入中年或老年，医生们正观察到由较低的循环HIV水平导致的炎症引起的副作用。这是开发出治愈这种疾病的另一个原因。
在一项新的研究中，来自挪威科技大学、奥斯陆大学和中国清华大学的研究人员发现了免疫系统以一种以前未知的方式检测和应对HIV感染，这可能提高治愈这种疾病的机会。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Sensing of HIV-1 by TLR8 activates human T cells and reverses latency”。
背景
当HIV进入体内时，它会感染免疫系统用来抵抗它的免疫细胞，即CD4 辅助性T细胞（CD4 T细胞）。一旦这些T细胞遭受感染，它们就无法保护身体免受其他疾病或感染。因此，由HIV感染引起的疾病称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。
在艾滋病全面爆发的情况下，患者几乎没有T细胞，并且会死于不影响具有健康免疫系统的人的任何感染或疾病。论文共同第一作者、挪威科技大学分子炎症研究中心博士后研究员Hany Zakaria Meås说，“如今，我们已有了阻止HIV自我复制的药物，而且CD4 T细胞可以重新产生。你可以过上完全健康的生活，但是你必须一生都吃药，这是因为你停止治疗的那一天，HIV将会反弹。”
如果停止服用ART药物，HIV就会反弹，这是因为这种病毒将它的遗传物质潜藏在处于休眠状态的T细胞中。这意味着总有可能出现更多病毒并造成严重破坏。这些HIV病毒库刺激了全世界寻找将这种病毒从它潜藏的这些细胞中赶出的方法。
Meås说，如果可以将潜伏的HIV病毒赶出来，随后就可以通过免疫系统或药物杀死它，那么患者体内就没有HIV，也就可被治愈。“我们需要激活这种病毒，这样它才能开始复制，这样就使得遭受HIV潜伏感染的细胞对免疫系统可见。这是目前寻找治愈它的方法。我们只需要激活遭受HIV潜伏感染的细胞，这样我们就可以杀死这些细胞，同时鉴于在激活会有更多的病毒产生，我们还提供了保护细胞免受感染的药物。”
他说，在英国进行的一项称为RIVER研究的临床试验尝试了这种方法，但是去年的报道表明这项临床试验没有成功。HIV有不同的变种，但不是所有的变种都能够同等地感染所有的辅助性T细胞。为了感染细胞，这种病毒必须具有一种特定的配体，这种配体可识别和结合靶细胞上的特定受体。
当辅助性T细胞没有与HIV病毒上的配体相匹配的受体时，它就不能主动感染这种T细胞。相反，这种病毒可以被捕获在细胞中称为内体（endosome）的囊泡内。
这些研究人员研究了将HIV捕获在内体中的未感染的辅助性T细胞的情况。Meås说，这些未感染的辅助性T细胞通过破坏内体的内含物对内体中的HIV作出反应。
过去，科学家们认为，这种特定的途径---HIV被捕获在辅助性T细胞的内体中，而辅助性T细胞破坏了内体中的内含物---是HIV感染的死胡同。毕竟，辅助性T细胞实际上没有受到感染，并且它们的内体破坏了这种病毒。
但是如今，这些研究人员发现了先前未描述的免疫反应，这种免疫反应是由内体中的HIV破坏引起的。它可能是开发“激活并杀死（shock-and-kill）”潜伏性HIV病毒的关键。
这些研究人员发现，当内体中的HIV遭受破坏时，它的一些遗传物质会暴露于T细胞，进而激活一种称为TLR8的分子。这导致细胞因子产生，从而导致体内炎症。
一种令人吃惊的原因是T细胞是“适应性”免疫系统的一部分，而且随着时间的推移，它们熟悉传染性物质并对这些物质作出反应。还有一种鲜为人知的“先天”免疫系统，它通过识别和应对常见的病毒或细菌片段来提供一般性的免疫保护。
TLR8是身体先天免疫系统的一部分。T细胞是适应性免疫系统的一部分。通常而言，人们认为这两种系统是两个不同的独立分支。Meås说，“在这项新的研究中，我们发现一种与先天系统有关的受体实际上在适应性免疫系统中存在并起作用。”
论文共同第一作者、挪威科技大学分子炎症研究中心研究员Markus Haug说，由细胞因子引起的炎症唤醒了以前处于潜伏状态并含有HIV遗传物质的T细胞。
Haug说，“T细胞检测HIV并产生细胞因子，而且这些细胞因子作用于受到这种病毒感染的细胞并让它们产生更多的病毒。这些潜伏的辅助性T细胞产生病毒，而且这些活跃地产生病毒的T细胞将产生更多的病毒。”换句话说，TLR8信号和细胞因子诱导的炎症将HIV从这些潜伏的细胞中赶出，这样就可以破坏这种病毒。
内体中的HIV破坏及其相关的炎症可能也是为何接受ART药物治疗数十年的患者如今开始患上在数十岁以上的人群中更常见的炎症性疾病。这些炎症性疾病包括痴呆症、心血管疾病、代谢综合征和与HIV无关的癌症。
Meås说，内体中的HIV破坏机制可能释放出足够的遗传物质，从而激活T细胞的先天免疫受体，这种激活可导致炎症。
论文共同作者、挪威特隆赫姆大学医院的Jan Kristian Damås说，除此之外，这些发现确实带来希望。Damås说，“如今，我们有非常有效的药物来抑制HIV。然而，我们无法根除这种病毒，而且在患者停止用药数周后，这种病毒将从HIV病毒库中重新激活。如果我们能够根除这些病毒库的话，那么我们就可以找到治愈HIV感染的方法。”
Meås和Haug的这篇突破性论文为逆转HIV潜伏机制带来了新见解，而且他们对TLR8作为T细胞中针对HIV的一种重要受体的发现显然代表了一种治疗HIV的潜在新靶点。此外，他们的发现也可能代表着疫苗开发取得了重大进展，这是因为TLR8配体可能用作疫苗佐剂，因而可塑造HIV疫苗诱导的T细胞反应类型。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Hany Zekaria Meås et al. Sensing of HIV-1 by TLR8 activates human T cells and reverses latency. Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-019-13837-4.
2.A newly discovered mechanism allows the immune system to detect and respond to HIV
https://medicalxpress.com/news/2020-01-newly-mechanism-immune-hiv.html
尽管ART药物可以让HIV感染者过上正常健康的生活，但是这些感染者必须终生服用药物。一小部分的HIV可以在免疫细胞中潜伏数年，因此，如果患者停止服用ART药物，那么潜伏的HIV就会脱离潜伏状态并重新感染患者。
如今，随着第一批开始接受ART药物治疗的人进入中年或老年，医生们正观察到由较低的循环HIV水平导致的炎症引起的副作用。这是开发出治愈这种疾病的另一个原因。
图片来自挪威科技大学分子炎症研究中心。
在一项新的研究中，来自挪威科技大学、奥斯陆大学和中国清华大学的研究人员发现了免疫系统以一种以前未知的方式检测和应对HIV感染，这可能提高治愈这种疾病的机会。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Sensing of HIV-1 by TLR8 activates human T cells and reverses latency”。
背景
当HIV进入体内时，它会感染免疫系统用来抵抗它的免疫细胞，即CD4 辅助性T细胞（CD4 T细胞）。一旦这些T细胞遭受感染，它们就无法保护身体免受其他疾病或感染。因此，由HIV感染引起的疾病称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。
在艾滋病全面爆发的情况下，患者几乎没有T细胞，并且会死于不影响具有健康免疫系统的人的任何感染或疾病。论文共同第一作者、挪威科技大学分子炎症研究中心博士后研究员Hany Zakaria Meås说，“如今，我们已有了阻止HIV自我复制的药物，而且CD4 T细胞可以重新产生。你可以过上完全健康的生活，但是你必须一生都吃药，这是因为你停止治疗的那一天，HIV将会反弹。”
如果停止服用ART药物，HIV就会反弹，这是因为这种病毒将它的遗传物质潜藏在处于休眠状态的T细胞中。这意味着总有可能出现更多病毒并造成严重破坏。这些HIV病毒库刺激了全世界寻找将这种病毒从它潜藏的这些细胞中赶出的方法。
Meås说，如果可以将潜伏的HIV病毒赶出来，随后就可以通过免疫系统或药物杀死它，那么患者体内就没有HIV，也就可被治愈。“我们需要激活这种病毒，这样它才能开始复制，这样就使得遭受HIV潜伏感染的细胞对免疫系统可见。这是目前寻找治愈它的方法。我们只需要激活遭受HIV潜伏感染的细胞，这样我们就可以杀死这些细胞，同时鉴于在激活会有更多的病毒产生，我们还提供了保护细胞免受感染的药物。”
他说，在英国进行的一项称为RIVER研究的临床试验尝试了这种方法，但是去年的报道表明这项临床试验没有成功。HIV有不同的变种，但不是所有的变种都能够同等地感染所有的辅助性T细胞。为了感染细胞，这种病毒必须具有一种特定的配体，这种配体可识别和结合靶细胞上的特定受体。
当辅助性T细胞没有与HIV病毒上的配体相匹配的受体时，它就不能主动感染这种T细胞。相反，这种病毒可以被捕获在细胞中称为内体（endosome）的囊泡内。
这些研究人员研究了将HIV捕获在内体中的未感染的辅助性T细胞的情况。Meås说，这些未感染的辅助性T细胞通过破坏内体的内含物对内体中的HIV作出反应。
过去，科学家们认为，这种特定的途径---HIV被捕获在辅助性T细胞的内体中，而辅助性T细胞破坏了内体中的内含物---是HIV感染的死胡同。毕竟，辅助性T细胞实际上没有受到感染，并且它们的内体破坏了这种病毒。
但是如今，这些研究人员发现了先前未描述的免疫反应，这种免疫反应是由内体中的HIV破坏引起的。它可能是开发“激活并杀死（shock-and-kill）”潜伏性HIV病毒的关键。
这些研究人员发现，当内体中的HIV遭受破坏时，它的一些遗传物质会暴露于T细胞，进而激活一种称为TLR8的分子。这导致细胞因子产生，从而导致体内炎症。
一种令人吃惊的原因是T细胞是“适应性”免疫系统的一部分，而且随着时间的推移，它们熟悉传染性物质并对这些物质作出反应。还有一种鲜为人知的“先天”免疫系统，它通过识别和应对常见的病毒或细菌片段来提供一般性的免疫保护。
TLR8是身体先天免疫系统的一部分。T细胞是适应性免疫系统的一部分。通常而言，人们认为这两种系统是两个不同的独立分支。Meås说，“在这项新的研究中，我们发现一种与先天系统有关的受体实际上在适应性免疫系统中存在并起作用。”
论文共同第一作者、挪威科技大学分子炎症研究中心研究员Markus Haug说，由细胞因子引起的炎症唤醒了以前处于潜伏状态并含有HIV遗传物质的T细胞。
Haug说，“T细胞检测HIV并产生细胞因子，而且这些细胞因子作用于受到这种病毒感染的细胞并让它们产生更多的病毒。这些潜伏的辅助性T细胞产生病毒，而且这些活跃地产生病毒的T细胞将产生更多的病毒。”换句话说，TLR8信号和细胞因子诱导的炎症将HIV从这些潜伏的细胞中赶出，这样就可以破坏这种病毒。
内体中的HIV破坏及其相关的炎症可能也是为何接受ART药物治疗数十年的患者如今开始患上在数十岁以上的人群中更常见的炎症性疾病。这些炎症性疾病包括痴呆症、心血管疾病、代谢综合征和与HIV无关的癌症。
Meås说，内体中的HIV破坏机制可能释放出足够的遗传物质，从而激活T细胞的先天免疫受体，这种激活可导致炎症。
论文共同作者、挪威特隆赫姆大学医院的Jan Kristian Damås说，除此之外，这些发现确实带来希望。Damås说，“如今，我们有非常有效的药物来抑制HIV。然而，我们无法根除这种病毒，而且在患者停止用药数周后，这种病毒将从HIV病毒库中重新激活。如果我们能够根除这些病毒库的话，那么我们就可以找到治愈HIV感染的方法。”
Meås和Haug的这篇突破性论文为逆转HIV潜伏机制带来了新见解，而且他们对TLR8作为T细胞中针对HIV的一种重要受体的发现显然代表了一种治疗HIV的潜在新靶点。此外，他们的发现也可能代表着疫苗开发取得了重大进展，这是因为TLR8配体可能用作疫苗佐剂，因而可塑造HIV疫苗诱导的T细胞反应类型。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Hany Zekaria Meås et al. Sensing of HIV-1 by TLR8 activates human T cells and reverses latency. Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-019-13837-4.
2.A newly discovered mechanism allows the immune system to detect and respond to HIV
https://medicalxpress.com/news/2020-01-newly-mechanism-immune-hiv.html
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