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Cancer Res:代谢适应性保证癌细胞的存活

来源:本站原创 2019-12-17 03:39

2019年12月17日 讯 /生物谷BIOON/ -- p53是细胞生长中最重要的控制蛋白之一,缺乏p53的结肠癌细胞会激活特定的代谢途径以适应肿瘤内部氧和营养的缺乏。正如德国癌症研究中心(DKFZ)的科学家现已发现的那样,通常用来降低胆固醇的他汀类药物会阻止这种代谢途径并导致癌细胞死亡。现在,研究人员打算在癌细胞和动物实验中更详细地研究这种潜在的治疗策略。

一旦肿瘤达到一定的大小,癌细胞就会面临一个特殊的挑战:以无组织的方式生长,肿瘤缺乏血管,这导致肿瘤内部的氧气和营养缺乏。 DKFZ的代谢专家Almut Schulze解释说:“癌细胞必须完全重组其全部新陈代谢,以适应这种缺陷。”

(图片来源:Www.pixabay.com)

Schulze指出,重要的控制蛋白和肿瘤抑制因子p53在适应缺陷中起着至关重要的作用。对此,作者等人检查了缺乏p53的结肠癌细胞,以发现p53实际上如何影响代谢适应。

为了模仿培养皿中癌性肿瘤内部的缺陷环境,研究人员让癌细胞生长成小球体。具有完整p53的结肠癌细胞通过限制其生长而适应不足的环境。相反,球体内的缺乏p53的肿瘤细胞继续生长,激活了称为甲羟戊酸途径的代谢途径,该途径为细胞提供了重要的细胞膜成分——胆固醇。

使用他汀类药物(通常的降胆固醇药)可以抑制甲羟戊酸途径。他汀类药物治疗实际上确实在p53缺陷型微瘤内部的缺陷环境中诱导了细胞凋亡。相反,对于p53正常的肿瘤细胞来说,治疗后并没有明显反应。


Schulze和她的研究小组还发现了p53缺乏的结肠癌细胞适应缺陷的另一种方式:活化的甲羟戊酸途径还促进了泛醌的合成,泛醌是呼吸链电子运输的重要组成部分。在养分不足的环境中,癌细胞更严重地依赖这种物质(也称为辅酶Q10)来合成新的DNA。

“缺乏p53的癌细胞使用甲羟戊酸途径来促进细胞呼吸并进入关键的细胞成分,从而确保其存活。从肿瘤学家的角度来看,特别令人感兴趣的是,这种代谢途径易于被他汀类药物抑制,这使我们能够“使用普通药物诱导癌细胞凋亡”,Almut Schulze解释说。 “这仅适用于在肿瘤内部普遍存在的特殊缺陷情况。 这意味着他汀类药物应与促进这种新陈代谢压力的药物联合使用,例如抑制新血管形成的药物。”(生物谷Bioon.com)

资讯出处:Metabolic adaptation ensures survival of colon cancer cells

原始出处:Irem Kaymak, Carina Ramona Maier, Werner Schmitz, Andrew D Campbell, Beatrice Dankworth, Carsten P Ade, Susanne Walz, Madelon Paauwe, Charis Kalogirou, Hecham Marouf, Mathias T. Rosenfeldt, David M Gay, Grace H McGregor, Owen J. Sansom, Almut Schulze. Mevalonate pathway provides ubiquinone to maintain pyrimidine synthesis and survival in p53-deficient cancer cells exposed to metabolic stress. Cancer Research, 2019; canres.0650.2019 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0650

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