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乳腺癌靶向药物!诺华CDK4/6抑制剂Kisqali联合氟维司群显著延长HR+/HER2-患者总生存期!

来源:本站原创 2019-12-17 09:31


2019年12月17日讯 /生物谷BIOON/ --诺华(Novartis)近日宣布,乳腺癌III期MONALEESA-3研究的结果已发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。数据显示,在激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者中,与氟维司群(fulvestrant)单药治疗相比,Kisqali(ribociclib)+氟维司群联合治疗将总生存期(OS)取得了统计学意义的显著改善、死亡风险降低了近30%。该研究的OS数据于2019年9月首次在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布。NEJM上发表的结果,纳入了新的分析,确认了所有接受Kisqali+氟维司群联合治疗的全部患者亚组的OS受益。

MONALEESA-3是一项评价CDK4/6抑制剂联合氟维司群作为HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性初始疗法的最大规模研究(n=726)。该研究包括既往未接受内分泌治疗的女性、新诊断的女性、辅助治疗12个月内病情复发的女性、接受内分泌疗法治疗晚期疾病病情进展的女性。

ESMO大会上公布的结果显示,在预先指定的中期分析时,研究已经达到了总生存期(OS)终点:与氟维司群单药组相比,Kisqali+氟维司群联合治疗组在OS取得统计学意义的显著改善、死亡风险降低28%(中位OS:未达到 vs 40.0个月;HR=0.724,95%CI:0.568-0.924,p=0.00455)。在此次分析中,OS的显著延长符合早期疗效停止标准。42个月时,Kisqali+氟维司群联合治疗组估计的生存率为58%,氟维司群单药组估计的生存率为46%。结果在一线和二线亚组(包括在辅助治疗12个月内复发的患者中)与整个MONALEESA-3患者群体一致。

在预先指定的中期分析时,一线治疗患者中也达到了无进展生存期(PFS)终点:Kisqali+氟维司群联合治疗的中位PFS为33.6个月,氟维司群治疗组为19.2个月(HR=0.546,95%CI:0.415-0.718)。此外,所有接受了Kisqali+氟维司群联合治疗的患者都延迟了对化疗的需求(HR=0.696,95%CI:0.551-0.879)。

NEJM上发表的结果,包括了根据治疗线数的亚组分析,治疗42个月时:(1)在接受一线治疗的患者中,Kisqali+氟维司群联合治疗组估计的生存率为66.9%(95%CI:58.7-73.9),氟维司群治疗组为56.3%(95%CI:44.2-66.8),Kisqali+氟维司群方案与氟维司群单药方案相比将死亡风险降低了30%(HR=0.70,95%CI:0.48-1.02)。(2)在早期复发和二线亚组患者中,Kisqali+氟维司群联合治疗组的中位总生存期(OS)为40.2个月,氟维司群单药治疗组的中位OS为32.5个月,Kisqali+氟维司群方案与氟维司群单药方案相比将死亡风险降低27%(HR=0.73,95%CI:0.53-1.00)。

一项基于先前内分泌治疗的新的事后OS分析显示:(1)在任何情况下未接受内分泌治疗的患者中,Kisqali+氟维司群方案与氟维司群单药方案相比将死亡风险降低36%(HR=0.64)。(2)在内分泌治疗有抵抗(定义为:在接受内分泌疗法一线治疗晚期乳腺癌的头6个月内疾病进展,或在(新)辅助治疗的头2年内复发)的患者中,Kisqali+氟维司群方案与氟维司群单药方案相比将死亡风险降低30%(HR=0.70)。(3)在内分泌治疗敏感的患者中,Kisqali+氟维司群方案与氟维司群单药方案相比将死亡风险降低26%(HR=0.74)。

研究中,没有观察到新的安全信号。Kisqali+氟维司群治疗组与氟维司群单药治疗组相比最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少(57.1% vs 0.8%)、肝胆毒性(13.7% vs 5.8%)、QTc延长(3.1% vs 1.2%)、呼吸系统疾病(2.3% vs 3.3%)和间质性肺疾病(0.2% vs 0%)。

诺华生物医学研究院肿瘤研究全球主管Jeff Engelman医学博士表示:“这些数据表明,使用Kisqali治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的女性有机会获得更多时间的生命,无论她们先前未接受治疗还是已接受过治疗。临床前数据显示,Kisqali与其他CDK4/6抑制剂相比的独特之处在于更多的选择性地靶向和抑制CDK4的能力。”

Kisqali是一种口服靶向性CDK4/6抑制剂,能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6),恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征,CDK4/6在许多癌症中均过度活跃,导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌中,CDK4/6的过度活跃非常频繁,而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明,CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用,并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。

截至目前,Kisqali已获全球70多个国家批准,该药最初于2017年3月和8月获美国和欧盟批准(基于MONALEESA-2研究的结果),联合一种芳香酶抑制剂作为初始内分泌疗法,治疗绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌女性患者。2018年7月和12月,Kisqali获美国和欧盟批准扩大适应症,联合一种芳香酶抑制剂作为初始内分泌疗法,治疗绝经前、围绝经期、绝经后女性患者,并且也适用于联合氟维司群作为绝经后女性患者的一线或二线疗法。

Kisqali是拥有最大规模的一线临床试验证据的CDK4/6抑制剂,证实与单用内分泌治疗相比具有一致和持续的疗效。Kisqali是唯一在两个不同患者群体中获得统计学上显著总生存率益处的CDK4/6抑制剂。2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的MONALEESA-7研究的OS结果显示,Kisqali联合内分泌治疗显著延长了绝经前女性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生命(中位OS:未达到 vs 40.9个月)、死亡风险降低28.9%(HR=0.712[0.535-0.948],p=0.00973)。

目前,诺华正在调查Kisqali在早期乳腺癌中的治疗潜力,以继续重构乳腺癌的临床治疗。该公司正在与临床癌症研究组织——肿瘤转化研究(TRIO)合作开展III期临床研究NATALEE,调查Kisqali联合内分泌疗法辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者。(生物谷Bioon.com)

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