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两篇Science文章揭示关键大脑受体复合体的结构 有望开发多种神经系统疾病新型疗法

来源:本站原创 2019-12-12 11:35

2019年12月12日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自范德比尔特大学医学院等机构的科学家们通过研究成功揭示了关键大脑受体复合物的奥秘。大脑中名为AMPARs的谷氨酸受体对于突触可塑性、学习和记忆力非常重要,AMPARs受体的功能不良常常与多种神经性和精神性疾病的发生直接相关,包括癫痫症、阿尔兹海默病、重度抑郁症和自闭症谱系障碍等。

图片来源:CC0 Public Domain

揭示AMPARs的形成机制及作用机理对于开发新型药用化合物非常关键,这些化合物或能通过提高或降低AMPARs的活性来帮助改善多种疾病的治疗。文章中,研究人员首次揭开了AMPARs的结构,其还携带有一种名为CNIH3的辅助亚基;这些潜在的药物靶点都是研究人员利用冷冻电子显微镜所发现的。

AMPARs是AMPA-离子型谷氨酸受体的简写(AMPA-type ionotropic glutamate receptors),其是一种配体门控离子通道(ligand-gated ion channels),能被嵌入到神经细胞的细胞膜中,而这些神经细胞则会被神经递质谷氨酸盐所激活,这些受体能通过流经它们的带电离子来产生信号。

AMPARs能被一种称之为辅助亚单位的膜蛋白所调节,这种亚单位能与AMPARs形成一种复杂的复合体,其中一种最常见的调节子就是名为cornichon (CNIH)的蛋白家族。当标本被冷冻以保存结构时,冷冻电子显微镜能够产生超高分辨率的图像,文章中,研究人员基于该技术获得了首个AMPARs-CNIH3复合体联合脂质分子的分子图像,通过对该结构进行分析,研究者发现,细胞膜中CNIH3的折叠与计算机算法所预测的并不相同,基于该结构,研究人员假设,CNIH3的结合位点位于形成受体离子孔的GluA亚单位附近,其或许能作为一种潜在的靶点来帮助开发新型药物,从而有效用来控制AMPARs的离子通道活性。

后期研究人员还将对这种关键的大脑受体复合物进行更为深入的研究来开发有效治疗包括阿尔兹海默病在内等多种神经系统疾病的新型靶向性疗法。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Jochen Schwenk, Bernd Fakler. Folding unpredicted, Science (2019). DOI: 10.1126/science.aaz8642

Terunaga Nakagawa. Structures of the AMPA receptor in complex with its auxiliary subunit cornichon, Science (2019). DOI:10.1126/science.aay2783

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