新适应症再望！辉瑞Xeljanz治疗幼年特发性关节炎III期成功

日前，在亚特兰大举行的美国风湿病学会/风湿病卫生专业人员协会（ACR/ARP）2019年年会上，辉瑞公布了Xeljanz（tofacitinib）治疗2-18岁以下幼年特发性关节炎（JIA）患者关键性III期临床研究A3921104（NCT02592434）的结果。

数据显示，在伴有多关节病程的JIA（pcJIA）患者中，与安慰剂相比，Xeljanz治疗显着降低了疾病耀斑发生率、推迟了耀斑发生时间、改善了疾病体征/症状和身体功能、在疾病活动度方面具有持续的临床意义的改善，安全性与治疗类风湿性关节炎（RA）成人患者中的安全性一致。基于该研究结果，辉瑞计划在2020年向美国FDA提交Xeljanz治疗pcJIA的新适应症申请。

A3921104是一项随机、双盲、安慰剂对照停药研究，包括两个部分。在导入期，所有患者接受为期18周的开放标签Xeljanz治疗。在18周导入期结束时，只有达到至少JIA ACR30缓解的患者被随机分配进入为期26周的双盲、安慰剂对照、撤出期，以1：1比例随机分配继续接受Xeljanz或停药Xeljanz并接受安慰剂治疗直至第44周研究结束。研究评估了Xeljanz作为5毫克片剂或1毫克/毫升口服溶液每日2次（BID）的疗效和安全性，给药剂量根据患者体重进行调整：体重＜40公斤，2-4毫克BID；体重≥40公斤，5毫克BID。

主要终点是治疗44周的疾病耀斑发生率，关键次要终点是治疗第44周时的JIA ACR50/30/70缓解率、儿童健康评估问卷残疾指数（CHAQ-DI）相对第二阶段基线的变化。研究中，疾病耀斑定义为：JIA核心集（JIA临床试验中使用的结果评估工具）中六个变量中至少有三个变量恶化30%或更多。

在导入期，共225例患者入组并接受了Xeljanz治疗，其中包括：伴多关节病程JIA（pcJIA，n=184）、银屑病关节炎（PsA，n=20）或末端炎相关关节炎（ERA，n=21）。在治疗第18周，173/225（76.9%）患者进入第二部分（pcJIA，n=142；PsA，n=15；ERA，n=16）。

数据显示，研究达到主要终点：在pcJIA患者中，至第44周，在研究第二部分中Xeljanz治疗组疾病耀斑发生率显着低于安慰剂组（29.2% vs 52.9%；p=0.0041；图1a）。JIA ACR50/30/70缓解率（图1b）以及CHAQ-DI从第二部分基线的变化（图1c），Xeljanz治疗组均高于安慰剂组，具体数据为：JIA ACR30缓解率（70.0% vs 47.1%；p=0.0060）、JIA ACR50缓解率（65.7% vs 47.1%；p=0.0267）、JIA ACR70缓解率（54.3% vs 37.1%，p=0.0418）、CHAQ-DI（-0.09 vs +0.03；p=0.0292）。

在第二部分，Xeljanz治疗组发生疾病耀斑（发病期间疾病活动增加称为耀斑）的时间较安慰剂组推迟（p=0.0037；图1d）。在第44周，采用JIA ACR核心集变量相对第一部分基线的变化进行评估，Xeljanz与安慰剂相比在减少pcJIA体征和症状方面具有更大的疗效（图1e）。从第二部分的早期时间点开始，安慰剂组疾病活动度（采用JADAS27-CRP评估）恶化，而Xeljanz治疗组疾病活动度保持稳定（图1f）。

研究中，Xeljanz治疗患者和安慰剂患者中的安全性相似（表2），不良事件发生率分别为77.3%和74.1%，严重不良事件发生率分别为1.1%和2.4%。最常见的不良事件为上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎、恶心、发热、病情恶化、呕吐和JIA。没有发生死亡、主要心血管不良事件（MACE）、恶性肿瘤、血栓形成、机会性感染或肺结核病例。整个研究过程中，Xeljanz治疗组发生两例带状疱疹和四例严重感染。

Xeljanz是一种口服JAK抑制剂，可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT通路，该信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。

在美国，Xeljanz于2012年获批，成为上市的首个JAK抑制剂。该药已被批准三个适应症：治疗中度至重度活动性RA成人患者；治疗活动性银屑病关节炎成人患者；治疗中度至重度溃疡性结肠炎成人患者。当前，辉瑞正在推进一个庞大的临床项目，评估Xeljanz用于多种免疫介导性炎症疾病的治疗。

科睿唯安：JAK抑制剂竞争格局

当前，Xeljanz是JAK抑制剂领域的领头羊。根据辉瑞在10月底发布的业绩报告，Xeljanz今年前9个月销售额16.34亿美元，较2018年同期增长34%，其中美国市场增长25%、国际市场增长69%。

然而，围绕Xeljanz高剂量（10mg）的安全性问题一直不断。特别是今年上半年，美国FDA和欧盟EMA因肺栓塞和死亡率不平衡均对10mg Xeljanz发布了安全警告和限制，这无疑会对Xeljanz的商业前景带来不利影响。另一方面，礼来Olumiant、艾伯维Rinvoq、吉利德预期上市的filgotinib，都将对Xeljanz施加更大的竞争压力。特别是Rinvoq和filgotinib，这2款药物在临床研究中表现出了高安全性。(生物谷Bioon.com）