Nature：揭示蛋白BORIS是耐药性癌症产生的罪魁祸首
来源：本站原创 2019-10-08 13:06
2019年10月8日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，美国研究人员发现一种称为BORIS的蛋白是某些儿童癌症的罪魁祸首。这种蛋白能够破解神经母细胞瘤基因组，导致在某些类型的治疗后处于休眠状态的癌细胞苏醒过来，从而引起癌症复发。他们还发现这种蛋白与其他几种癌症中的耐药性相关。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“BORIS promotes chromatin regul
2019年10月8日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，美国研究人员发现一种称为BORIS的蛋白是某些儿童癌症的罪魁祸首。这种蛋白能够破解神经母细胞瘤基因组，导致在某些类型的治疗后处于休眠状态的癌细胞苏醒过来，从而引起癌症复发。他们还发现这种蛋白与其他几种癌症中的耐药性相关。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“BORIS promotes chromatin regulatory interactions in treatment-resistant cancer cells”。论文通信作者为达纳-法伯癌症研究所/波士顿儿童医院的Rani George博士。
产生耐药性
当细胞需要开启特定基因时，包裹我们DNA的长长的染色质纤维会形成环状结构。这些染色质环状结构让基因启动子和基因增强子靠得很近，从而使得一个基因或一组基因得以开启和表达。这项研究发现，在神经母细胞瘤中，BORIS形成并锚定了新的环状结构，同时开启了许多基因，但不是以一种好的方式。
George说，“它调节着耐药性神经母细胞瘤细胞存活的基因的表达。”
儿童癌症可能特别容易受到BORIS作用的影响。与成人癌症不同的是，它们很少是由DNA突变引起的。相反，它们通常是由于表观遗传影响而产生的，包括改变染色质环状结构并对重要基因的表达进行修饰的因素。表观遗传因素也有助于耐药性的产生。
探究神经母细胞瘤耐药性
George和他的同事们开始用抑制基因ALK发生的一种已知的可靶向突变的药物处理人类神经母细胞瘤细胞，直到这些癌细胞对ALK抑制剂产生耐药性为止。这些耐药性癌细胞具有增加的癌基因MYCN拷贝。作为一种癌基因，MYCN有助于驱动神经母细胞瘤、预示预后不良，但是它是不能直接靶向的。
为了更好地理解这种耐药性的产生，这些研究人员随后对药物敏感的、部分耐药性和完全耐药性的神经母细胞瘤细胞进行了单细胞RNA测序，以查看每种细胞状态下哪些基因开启和关闭。
他们发现当用ALK抑制剂处理这些癌细胞时，有一些癌细胞退化到一种更为原始的状态，表达了许多自我更新因子。在这种状态下保持休眠一段时间后，它们开始苏醒和增殖。这正是BORIS出现的时候。
发现BORIS
RNA测序表明从休眠状态苏醒并又开始增殖的癌细胞正在产生大量的BORIS。这些癌细胞仍然携带ALK突变，并具有增加的MYCN癌基因拷贝。但是，这种癌症不再需要这些来生长。
George说：“这些癌细胞已经进化出完全不同的表型。它们与原始的神经母细胞瘤细胞完全不同。突变的ALK基因在蛋白水平上不表达，而且即使这些癌细胞中有50到100个MYCN癌基因拷贝，但是它们也不表达。”
相反，在BORIS的驱动下，这些癌细胞表达了许多通常在早期神经组织中观察到的因子。
George说，“我们发现神经母细胞瘤中BORIS的过度表达与患者预后不良有关。”
这些研究人员继续研究其他癌症中的基因表达。在尤文肉瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌中，复发性的耐药癌症中的BORIS表达高于低风险的癌症。
George和她的同事们如今开始寻找靶向BORIS的方法。这项研究提供了线索：鉴于一种称为BRD4的蛋白与BORIS一起促进基因表达，抑制BRD4蛋白可以抑制表达BORIS的神经母细胞瘤生长，而且这种抑制程度要大于不表达BORIS的神经母细胞瘤。
好比侦探案件
乍看之下，BORIS似乎并不是一种可能的癌症靶标。在正常情形下，它仅在胚胎发育过程中表达，随后仅在睾丸和卵巢细胞中发现。但是，在越来越多的研究中，它突然出现了，从而引发了有关它发挥什么作用的问题。
George说：“我们发现了BORIS的一种以前未知的作用。”她是侦探小说的狂热读者，她将自己团队的研究比作法医调查。她说：“你从未怀疑的人可能就是罪魁祸首。那么，你的责任就是向由你的同行组成的科学‘陪审团’证实你的观点。”
尽管染色质环状结构的形成是出乎意料之外的，但是这项研究提供了新的线索，这些线索可能会在未来带来丰厚的回报。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.David N. Debruyne et al. BORIS promotes chromatin regulatory interactions in treatment-resistant cancer cells. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1472-0.
2.Meet BORIS: Possible new culprit in drug-resistant cancer
https://medicalxpress.com/news/2019-09-boris-culprit-drug-resistant-cancer.html
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1472-0。
产生耐药性
当细胞需要开启特定基因时，包裹我们DNA的长长的染色质纤维会形成环状结构。这些染色质环状结构让基因启动子和基因增强子靠得很近，从而使得一个基因或一组基因得以开启和表达。这项研究发现，在神经母细胞瘤中，BORIS形成并锚定了新的环状结构，同时开启了许多基因，但不是以一种好的方式。
George说，“它调节着耐药性神经母细胞瘤细胞存活的基因的表达。”
儿童癌症可能特别容易受到BORIS作用的影响。与成人癌症不同的是，它们很少是由DNA突变引起的。相反，它们通常是由于表观遗传影响而产生的，包括改变染色质环状结构并对重要基因的表达进行修饰的因素。表观遗传因素也有助于耐药性的产生。
探究神经母细胞瘤耐药性
George和他的同事们开始用抑制基因ALK发生的一种已知的可靶向突变的药物处理人类神经母细胞瘤细胞，直到这些癌细胞对ALK抑制剂产生耐药性为止。这些耐药性癌细胞具有增加的癌基因MYCN拷贝。作为一种癌基因，MYCN有助于驱动神经母细胞瘤、预示预后不良，但是它是不能直接靶向的。
为了更好地理解这种耐药性的产生，这些研究人员随后对药物敏感的、部分耐药性和完全耐药性的神经母细胞瘤细胞进行了单细胞RNA测序，以查看每种细胞状态下哪些基因开启和关闭。
他们发现当用ALK抑制剂处理这些癌细胞时，有一些癌细胞退化到一种更为原始的状态，表达了许多自我更新因子。在这种状态下保持休眠一段时间后，它们开始苏醒和增殖。这正是BORIS出现的时候。
发现BORIS
RNA测序表明从休眠状态苏醒并又开始增殖的癌细胞正在产生大量的BORIS。这些癌细胞仍然携带ALK突变，并具有增加的MYCN癌基因拷贝。但是，这种癌症不再需要这些来生长。
George说：“这些癌细胞已经进化出完全不同的表型。它们与原始的神经母细胞瘤细胞完全不同。突变的ALK基因在蛋白水平上不表达，而且即使这些癌细胞中有50到100个MYCN癌基因拷贝，但是它们也不表达。”
相反，在BORIS的驱动下，这些癌细胞表达了许多通常在早期神经组织中观察到的因子。
George说，“我们发现神经母细胞瘤中BORIS的过度表达与患者预后不良有关。”
这些研究人员继续研究其他癌症中的基因表达。在尤文肉瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌中，复发性的耐药癌症中的BORIS表达高于低风险的癌症。
George和她的同事们如今开始寻找靶向BORIS的方法。这项研究提供了线索：鉴于一种称为BRD4的蛋白与BORIS一起促进基因表达，抑制BRD4蛋白可以抑制表达BORIS的神经母细胞瘤生长，而且这种抑制程度要大于不表达BORIS的神经母细胞瘤。
好比侦探案件
乍看之下，BORIS似乎并不是一种可能的癌症靶标。在正常情形下，它仅在胚胎发育过程中表达，随后仅在睾丸和卵巢细胞中发现。但是，在越来越多的研究中，它突然出现了，从而引发了有关它发挥什么作用的问题。
George说：“我们发现了BORIS的一种以前未知的作用。”她是侦探小说的狂热读者，她将自己团队的研究比作法医调查。她说：“你从未怀疑的人可能就是罪魁祸首。那么，你的责任就是向由你的同行组成的科学‘陪审团’证实你的观点。”
尽管染色质环状结构的形成是出乎意料之外的，但是这项研究提供了新的线索，这些线索可能会在未来带来丰厚的回报。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.David N. Debruyne et al. BORIS promotes chromatin regulatory interactions in treatment-resistant cancer cells. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1472-0.
2.Meet BORIS: Possible new culprit in drug-resistant cancer
https://medicalxpress.com/news/2019-09-boris-culprit-drug-resistant-cancer.html
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