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Sci Adv:年龄本身会促进阿尔兹海默症相关tau蛋白在大脑中的扩散

来源:本站原创 2019-07-02 08:04

2019年7月2日讯 /生物谷BIOON /——麻省总医院(MGH)研究人员的一项研究发现,阿尔兹海默症相关蛋白tau在大脑中传播是由大脑本身老化的因素促成的,而不是由神经元表达该蛋白的时间长短决定的。他们发表在《Science Advances》上的研究为确定这些因素奠定了基础,而这些因素反过来又可能导致新的治疗策略。

图片来源:Dr. Susanne Wegmann, DZNE Berlin

"散发性阿尔兹海默症和其他神经退行性疾病与年龄有关的事实是显而易见的,但其原因尚不清楚,"该论文的资深作者、麻省总医院神经退行性疾病阿尔兹海默症研究中心主任、医学博士Bradley Hyman说道。"现有的动物模型,如出生时带有突变的老鼠,随着年龄的增长,容易积累含有tau的缠结,因此无法区分是动物的年龄还是大脑终生暴露在不断增加的tau中导致了这种病理效应。"

为了克服这一限制,Hyman的团队开发了一种病毒基因载体,可以诱导人类tau蛋白的病理或正常形式的表达。该载体还对直接表达tau蛋白的神经元使用荧光标记,使它们与相邻细胞中扩散tau蛋白的神经元区分开来,这可能反映了阿尔兹海默症tau蛋白病理学是如何在大脑中传播的。

研究者首先证实,将载体引入内嗅皮层(EC)--阿尔兹海默症相关的tau病理学首先出现的老鼠大脑结构--可以诱导表达和传播人类的tau,研究人员随后使用载体诱导EC表达错误折叠的病理或不突变形式的tau,结果发现虽然tau在相邻细胞间的扩散并不需要错误折叠蛋白质的存在,但是当错误折叠tau蛋白存在时时,这种扩散速度更快,范围更广。

比较诱导表达的病理形态tau对年轻和老年小鼠的大脑的影响,研究人员发现老年小鼠的病理蛋白从EC蔓延到邻近区域的速度是年轻老鼠的两倍左右,同时老年老鼠还积累了更多的错误折叠tau。然而,当该载体被引入纹状体神经元时,诱导tau蛋白表达的效果却不同,而纹状体神经元在阿尔兹海默症中很少受到影响。

Wegmann说:"尽管年龄是阿尔兹海默症的最高的非遗传风险因素,但到目前为止,还没有测试年龄本身是否会使大脑容易受到病理变化和tau蛋白扩散的影响。现在我们和其他人需要研究的问题是,是什么让老化的大脑成为更好的tau蛋白传播平台,又是什么决定了大脑某些区域的脆弱性。"

哈佛医学院Penney神经学教授Hyman补充说:"我们希望更多地了解大脑衰老的生理机制如何促进阿尔兹海默症的发展,这将有助于更好地预防和治疗许多神经退行性疾病。"(生物谷Bioon.com)

参考资料:

S. Wegmann el al. Experimental evidence for the age dependence of tau protein spread in the brain. Science Advances (2019). DOI: 10.1126/sciadv.aaw6404
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