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比CAR-T和TCR-T更有优势的TAC疗法横空出世

来源:医麦客 2019-05-11 20:39




Triumvira Immunologics是一家私营生物制药公司,致力于开发一种工程T细胞攻击肿瘤的新平台,于2019年5月1日同时向FDA和加拿大卫生部的CTA提交IND申请,计划启动TAC01-CD19的第1/2阶段人体试验。

TAC-01CD19是一种新型基因工程T细胞治疗产品,用于在复发/难治性大B细胞患者中靶向CD-19淋巴瘤(TACTIC-19)。该产品包含通过慢病毒转导进行基因工程改造以表达CD19 T细胞抗原偶联剂(TAC)的自体T细胞。临床前数据表明,TAC01-CD19具有高效且副作用最小的潜力。

尽管使用现有批准的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)对血液肿瘤产生了功效,但由于CAR-T毒性很大且对CAR-T治疗有效的肿瘤类型有限,在实体肿瘤中仍存在显着的未满足医疗需求。Triumvira正在开发一种专有的T细胞抗原偶联剂(TAC)技术平台,该平台在生物学上与CAR-T不同,并有可能成为应对这些挑战的下一代解决方案。

TAC技术是一种通过选择天然T细胞受体(TCR)来遗传修饰T细胞并将这些T细胞重定向至靶向癌抗原的新方法。TAC01-CD19是Triumvira针对实体瘤和血液系统恶性肿瘤的几个TAC计划的主要计划。

过继性免疫疗法将白细胞重新定向为攻击癌症

过继免疫疗法通过以下方式实现:

(i)从患者中提取T细胞

(ii)用T细胞抗原偶联剂(TAC)进行细胞基因工程,TAC是一种将T细胞选择性地引导至肿瘤细胞的分子构建体

(iii)在实验室中扩增工程化T细胞

(iv)重新给予患者,其中这些TAC-T细胞将发现并结合癌细胞,然后将其破坏。

TAC技术建立在免疫T细胞生物学的最新发现的基础上,并且有可能产生比现有T细胞方法更有效和更安全的疗法。

TAC技术旨在利用天然免疫防疫机制

TAC技术旨在利用天然免疫防御机制——T细胞,T细胞是一种白血球,对于消除健康人体内的异常细胞和癌细胞至关重要。在癌症患者中,这些T细胞经常不能识别或有效地进行癌细胞的消除。

TAC是包含多个蛋白质结构域的杂合分子,将肿瘤靶向能力与T细胞自身的激活机制相结合。一旦整合到源自患者的T细胞中,一个结构域通过结合肿瘤特异性靶标促进肿瘤细胞被识别,第二个结构域将TAC分子连接到内源性天然T细胞受体(TCR)。TAC分子通过CD4共受体结构域锚定在膜中,这为TAC增加了共同受体功能。通过肿瘤靶标和TCR结合能力以及共同受体整合的组合,TAC诱导TCR信号传导途径的天然活化,并因此诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。

更安全,更有效的T细胞疗法

由于TAC本身不具有任何信号传导能力,因此T细胞活化仅由内源性天然TCR介导。TAC利用完整的T细胞抗癌潜力,同时保留细胞的自然控制和安全机制。TAC分子可以通过特定的肿瘤靶标和其他细胞外或细胞内部分进行定制,为特定肿瘤类型进行优化和微调。TAC目前正在开发用于自体(患者衍生)应用的潜力,并且是具有同种异体(“现成的”,供体衍生的)应用的潜力。

TAC技术在临床前模型中表现出优势

Triumvira在临床前研究中对TAC技术进行了广泛测试,并证明TAC-T细胞相比CAR-Ts来说,可以携带记忆T细胞标记,并有效侵入实体瘤。这些特征有助于完全消除实体瘤,并且在体内没有毒性。

现有的工程化T细胞疗法受到识别、激活或信号传导问题的阻碍

虽然CAR-T方法对血液系统恶性肿瘤非常有效,但它们未能在实体肿瘤中产生良好结果,并且通常受到严重/致死毒性的阻碍。这些临床结果可能是由于CAR提供的是非天然信号。CAR的非天然信号传导性质导致不受控制的T细胞活化,随后在实体瘤的恶性肿瘤微环境中快速耗尽。

TCR方法使T细胞能够鉴定所选靶标并使用天然信号传导,这在实体瘤中可能是优选的,并且已经证明了一些针对实体瘤的临床活性。然而,TCR提供有限的肿瘤细胞识别,因为其依赖于主要组织相容性复合物(MHC)结合,其在癌细胞中经常不存在或下调。

TAC优于CAR和TCR方法的竞争优势

TAC代表了CAR和TCR方法的重大进步,因为TAC(i)能够更有选择性地识别肿瘤细胞,(ii)通过天然TCR激活T细胞,利用天然活化和调节机制,以及(iii)缺乏强直性信号,因此T记忆细胞持续存在(而不是耗尽)。因此,TAC工程T细胞有望诱导一种可控的肿瘤特异性反应,降低毒性,消除实体肿瘤

TAC与CAR的优势对比

Triumvira总裁兼首席执行官,医学博士Paul Lammers评论道:“TAC01-CD19有可能成为不同类型癌症患者细胞治疗的下一代解决方案。”(生物谷Bioon.com)




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