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从Lasker奖到中国首发 HIF机制革新肾病治疗

  1. HIF机制

来源:医学新视点 2019-03-12 18:22

 过去二十年,人类遗传学、基因组学、生物信息学等领域的发展为创新疗法的研发奠定了基础,现代医学研究实现了前所未有的巨大飞跃。越来越多的疾病治疗开始改变传统的外部干预方式,转而研究通过调动人体内在机制来治疗疾病。在众多研究领域中,人体内在的氧气调节机制一直以来是科学家们重点研究的对象。身体内的细胞和组织如何调节和适应氧气水平的变化?直至20世纪90年代,HIF(低氧诱导因子)通路被发现,谜

 

过去二十年,人类遗传学、基因组学生物信息学等领域的发展为创新疗法的研发奠定了基础,现代医学研究实现了前所未有的巨大飞跃。越来越多的疾病治疗开始改变传统的外部干预方式,转而研究通过调动人体内在机制来治疗疾病。

在众多研究领域中,人体内在的氧气调节机制一直以来是科学家们重点研究的对象。身体内的细胞和组织如何调节和适应氧气水平的变化?直至20世纪90年代,HIF(低氧诱导因子)通路被发现,谜题才被解开。

创新HIF机制如何被发现?

1992年,美国科学家Gregg Semenza在动物细胞内首次发现一种在低氧条件下可增加促红细胞生成素(EPO)转录的蛋白—HIF-1,动物细胞内在氧气调节机制HIF首次进入人类视野。2002年,美国科学家William Kaelin和英国科学家Peter Ratcliff的团队发现脯氨酰羟化酶(PHD)能够调节HIF的活性和稳定性,是打通HIF通路的 “开关”。

研究发现,HIF-1主要由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成。正常氧含量条件下, HIF-1α会透过PHD羟基化,被泛素一蛋白酶水解复合体降解。在缺氧条件下,PHD被抑制,HIF-1稳定表达,进而发挥其调节多种基因的转录的作用。

全新HIF机制的发现不仅帮助科学家进一步了解身体的内在机制,更为多个疾病领域,如贫血,心血管疾病和癌症的治疗提供了新思路。2016年,Gregg Semenza、William Kaelin和Peter Ratcliff也因发现HIF通路而获得Lasker基础医学奖。

HIF机制临床应用首个突破:肾性贫血治疗

HIF机制已被发现,如何将HIF机制真正应用于临床医学随即成为值得探索的全新领域。其中,HIF-脯氨酰羟化酶研究平台奠基人之一的林跃博士和其团队,花费了多年时间研究HIF-PHD及其抑制剂的应用,最终在贫血测试中找到了答案:“我们做血液试验的时候,也想到了做贫血的测试。实验中间,白鼠的颜色都是白色的,渐渐它的皮肤开始变红,白里透红而且越透越红,高剂量的更红。我们就知道,有结果了。”

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)能模拟人体内在的生理状态,通过抑制PHD而激活HIF通路,刺激肝脏合成EPO,同时还能通过抑制铁调素而增加铁的吸收与利用,这一特点对于慢性肾脏病(CKD)患者的贫血纠正具有重要意义,这也启发了研究者将肾性贫血治疗作为HIF临床应用研究的重要突破方向。

30年未有创新疗法,肾性贫血治疗达标率低下

肾性贫血是CKD患者常见的并发症之一,主要指由于肾功能的衰退和铁代谢的紊乱引起EPO的相对或绝对不足。调查显示,中国透析患者中,贫血治疗平均达标比例只有21.3%。传统的肾性贫血治疗包括注射促红素、铁剂补充和输血这样的外部方式,但是这些治疗手段存在一定局限。

对于传统治疗手段治疗达标率低的原因,空军军医大学西京医院的孙世仁教授解释,由于肾性贫血病因复杂,发生机制并不限于EPO不足,还受很多其它因素的影响,例如炎症和铁的吸收。现有治疗方案存在一定局限性,临床使用时也存在用药安全性考量。因此,突破现有治疗药物的局限性,发展全新机制的治疗药物非常有必要。

复旦大学附属华山医院林善锬教授指出,启动低氧诱导因子可以纠正CKD贫血,减轻多种肾脏疾病动物模型病变程度。对低氧诱导因子的研究,以及靶点药物的研发,在肾脏病的治疗方面具有较大前景。

HIF-PHI临床优势显着,革新肾性贫血治疗

目前,基于HIF机制的HIF-PHI类药物已陆续进入临床试验阶段。其中,罗沙司他率先在中国完成临床试验并且获批,用于治疗慢性肾病透析患者的肾性贫血治疗,成为全球首个获批的基于HIF机制的创新药。

在解读罗沙司他临床试验时,上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授介绍,罗沙司他对于透析和非透析患者都可以平稳升高血红蛋白(Hb),有效性不受炎症状态影响,降低铁调素水平,并具有良好的耐受性,有效且安全地纠正贫血。同时,罗沙司他采取口服方式减轻治疗痛苦,将有助于提高患者治疗依从性。

HIF-PHI类药物在肾性贫血临床治疗中的成功应用,为HIF机制在其他疾病领域的应用带来更多可能性。一些研究报道表明,HIF-PHI或将使其他疾病领域获益,如:缺血缺氧损伤,感染、伤口愈合、炎症,炎性疾病和动脉粥样硬化等。此外,林善琰教授表示,HIF机制还有很大的临床潜能尚未挖掘,例如降低血脂和胆固醇,糖尿病的治疗和急性大手术后肾功能恢复等,这些都是可以展望的方向。(生物谷Bioon.com)

 

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