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2019年2月Cell期刊不得不看的亮点研究

来源:本站原创 2019-02-28 23:57

2019年2月28日讯/生物谷BIOON/---2019年2月份即将结束了,2月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Cell:肠道细菌与哺乳动物宿主之间存在一种通用的沟通策略---一氧化氮
doi:10.1016/j.cell.2019.01.037


肠道中的细菌不仅帮助哺乳动物宿主消化胃部中的食物,还能够告诉它们的宿主基因该做什么。如今,在一项新的研究中,来自美国凯斯西储大学医学院、克利夫兰医学中心和哈佛医学院的研究人员描述了一种“物种间沟通(interspecies communication)”方法:细菌分泌一种称为一氧化氮的特定分子,从而允许它们与宿主DNA进行沟通并控制宿主DNA,这提示着这两者之间的交谈可能广泛地影响人类健康。相关研究结果发表在2019年2月21日的Cell期刊上,论文标题为“Regulation of MicroRNA Machinery and Development by Interspecies S-Nitrosylation”。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.01.037。

这些研究人员追踪了秀丽隐杆线虫(一种常见的哺乳动物实验室模型)体内的肠道细菌分泌的一氧化氮。肠道细菌分泌的一氧化氮结合到成千上万的宿主蛋白上,从而完全改变了线虫调节它的自身基因表达的能力。

这项研究首次发现肠道细菌能够利用在包括人类在内的哺乳动物中普遍存在的一氧化氮网络。一氧化氮以一种严格受到调控的方式--一种称为S-亚硝基化(S-nitrosylation)的过程---结合到人体蛋白上。这个过程受到破坏广泛地与阿尔茨海默病、帕金森病、哮喘、糖尿病、心脏病和癌症等疾病有关。

这些研究结果表明一氧化氮是肠道细菌与哺乳动物宿主进行沟通的一种通用机制。之前破解与肠道细菌之间的通信路径的研究主要集中在细菌分泌的罕见分子上。论文通讯作者、凯斯西储大学医学院转化分子医学研究所主任和克利夫兰医学中心哈灵顿发现研究所主席Jonathan Stamler博士说,这些新发现类似于揭示不同物种之间的一种共同的化学语言。他说,“肠道中存在极大的复杂性,许多科学家们正在寻找细菌产生的另一种可能影响人类健康的不寻常物质。”鉴于肠道中一般存在着数万亿个细菌,Stamler决定寻找所有细菌物种都可能使用的共同语言。“肠道细菌群体的巨大规模及其与宿主之间的关系预示着存在我们人类能够别出的通用沟通方式。”

2.Cell:阻断HIV感染的药物马拉韦罗有望促进中风患者更快康复
doi:10.1016/j.cell.2019.01.044


如今,在一项新的研究中,来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员发现相比于携带CCR5基因的患者,出生时缺乏这个基因的患者更好地从轻度卒中中康复过来。这些研究结果有可能导致人们开发出首个药物来逆转轻度中风发作后的身心后遗症。相关研究结果发表在2019年2月21日的Cell期刊上,论文标题为“CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury”。

当前的这项新的研究建立在加州大学洛杉矶分校的一项早期研究---表明抑制CCR会增强神经元形成新连接和在受伤后的大脑中重新建立连接的能力(eLife, 2016 Dec 20, doi: 10.7554/eLife.20985)---的基础之上。在加州大学洛杉矶分校神经生物学家Alcino Silva的领导下,2016年的这项研究还证实了作为一种受到FDA批准的通过靶向CCR5来延缓HIV进展的药物,马拉韦罗(maraviroc)改善了小鼠的学习和记忆。

鉴于马拉韦罗阻断了CCR5,Carmichael和他的团队猜测这种药物也可能加快中风发作后的康复。他的实验室与以色列希伯来大学药剂学家Esther Shohami合作,测试这种药物在小鼠模型中抑制CCR5的有效性。Carmichael说,“我们发现马拉韦罗在小鼠体内阻断了CCR5,并促进这些小鼠从创伤性脑损伤和中风中康复过来。要解决的一个大问题在于清除CCR5是否会在人体中产生同样的结果。”

3.Cell:重大进展!揭示一种新的细胞侧向抑制机制
doi:10.1016/j.cell.2019.01.019


“贏家通吃,输家站一边(The winner takes it all, the loser standing small)”---这不仅在著名的ABBA歌曲中如此,在动物发育中也是如此。一组细胞通常在一开始时都是一样的。但是随后,一个细胞对它的邻近细胞施加影响,发出阻止它们分化的抑制性信号。最终,“获胜的”细胞不同于它的邻近细胞。到目前为止,已知负责这种侧向抑制(lateral inhibition)的唯一信号机制是Notch-Delta信号通路。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.01.019。

如今,在一项新的研究中,来自奥地利科学技术研究所的Carl-Philipp Heisenberg教授和博士后研究员Peng Xia描述了一种新的侧向抑制机制。在斑马鱼卵巢卵泡中,包围着卵母细胞的膜中的颗粒层细胞(granulosa cell)并不使用Notch-Delta信号通路进行侧向抑制,但是在机械上进行竞争---获胜的细胞生长得更快并通过在机械上压缩邻近的细胞来抑制它们的生长,因而成为唯一的卵孔前体细胞(micropyle precursor cell, MPC),即随后在卵子受精中起重要作用的细胞。相关研究结果于2019年2月14日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Lateral Inhibition in Cell Specification Mediated by Mechanical Signals Modulating TAZ Activity”。

4.Cell:揭示高脂肪饮食促进结直肠癌产生机制
doi:10.1016/j.cell.2019.01.036


在一项新的研究中,来自美国沙克生物研究所的研究人员指出高脂肪膳食通过扰乱肠道中的胆汁酸平衡和触发一种潜在地让癌细胞茁壮成长的激素信号来促进结直肠癌生长。这些发现可能解释了需要几十年才能形成的结直肠癌,在一个高脂肪膳食普遍存在的时代,却出现在年轻人身上。相关研究结果发表在2019年2月21日的Cell期刊上,论文标题为“FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation”。论文通讯作者为沙克生物研究所基因表达实验室主任Ronald Evans教授和沙克生物研究所高级研究员Michael Downes。

在过去的四十年中,Evans和他的同事们研究了胆汁酸的作用。(30种胆汁酸在肠道中漂浮,协助消化食物以及吸收胆固醇、脂肪和脂溶性营养物。)Evans实验室已揭示出胆汁酸通过一种称为法尼酯X受体(Farnesoid X receptor, FXR)的蛋白给肠道干细胞发送激素信号。 在这项新的研究中,这些研究人员发现了高脂肪膳食如何影响这种激素信号。

这些研究人员发现给这些小鼠喂食高脂肪膳食就像是火上浇油:高脂肪膳食会增加两种特定胆汁酸的含量,从而抑制FXR的活性。肠道想要自我修复,FXR让这个过程变得缓慢、稳定和安全。当胆汁酸抑制FXR时,一组干细胞开始快速生长和累积DNA损伤。接下来,他们决定测试一种新的抗癌武器。他们使用一种由沙克生物研究所开发的称为FexD的分子,用于激活肠道干细胞中的FXR。FexD似乎抵消了小鼠器官模型和人结肠癌细胞系中不平衡胆汁酸所造成的损伤。

5.Cell:发现新的免疫检查点!抗癌新疗法呼之欲出!
doi:10.1016/j.cell.2018.10.028


过去研究人员发现肿瘤浸润性CD8 T细胞频繁表达抑制性受体NKG2A,尤其是在免疫反应性环境或者是接受治疗性肿瘤疫苗的治疗之后。

研究人员通过高维聚类分析发现NKG2A标志着一种特殊的免疫效应细胞亚群,这群细胞会优先表达组织驻留性分子CD103分子,而不是免疫检查点抑制分子。

为了检测NKG2A是否是肿瘤细胞对肿瘤疫苗产生适应性耐受的介导者,来自范德堡大学等单位的研究人员使用抗体抑制了四种小鼠肿瘤模型中的这个受体并敲除了它的配体Qa-1。结果发现扰乱这一通路之后,治疗性肿瘤疫苗的疗效得到了显著的改善,甚至是PD-1耐受的肿瘤模型中也取得了不错的疗效。

通过进一步实验,研究人员发现NKG2A抑制疗法的疗效是通过CD8 T细胞完成的,而非NK细胞。

6.Cell:新研究表明细菌可促进肺肿瘤产生
doi:10.1016/j.cell.2018.12.040


在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院的研究人员发现了肺肿瘤用来促进自身存活的一种新机制:它们改变肺部中的细菌群体,触发免疫系统产生一种炎症环境,进而有助于肿瘤细胞茁壮生长。他们发现经基因编程产生肺癌的小鼠中,在无细菌环境中培养的小鼠产生的肺肿瘤比正常条件下培养的小鼠要小得多。此外,他们通过用抗生素治疗这些在正常条件下培养的小鼠或阻断这些细菌激活的免疫细胞,能够极大地减少肺肿瘤的数量和大小。这些研究结果为开发新的肺癌治疗方法提出了几种可能的策略。相关研究结果于2019年1月31日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells”。

论文通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所主任Tyler Jacks说,“这项研究直接将肺部中的细菌负荷与肺癌产生相关联在一起,并且为开发干扰和治疗肺癌的方法开辟了多种潜在途径。”

7.Cell:环状RNA有望作为癌症生物标志物
doi:10.1016/j.cell.2018.12.021


在一项新的研究中,来自美国密歇根大学的研究人员对多种癌症中的circRNA进行了编目,并进行了初步研究,表明这些稳定的结构可能作为血液或尿液中的癌症生物标志物。相关研究结果发表在2019年2月7日的Cell期刊上,论文标题为“The Landscape of Circular RNA in Cancer”。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.12.021。

circRNA是一种非编码RNA,它们形成闭合的环状结构而不是线性结构。新的RNA测序方法曝光了这些circRNA,但是人们对它们起作用的原因或方式知之甚少。不过它们的稳定结构使得它们成为癌症生物标志物的理想候选对象。

这项新的研究确定了癌症中的circRNA目录,从而为未来的研究构建了一个数据库。论文共同通讯作者、密歇根大学转化病理学中心主任Arul M. Chinnaiyan博士说,“我对circRNA作为非侵入性生物标志物的潜力感到非常兴奋。鉴于它们的稳定性,我们可能能够在癌症患者的血液或尿液中检测到它们。这可能对癌症的诊断或预后有用。”

8.Cell:新研究有望增加干细胞重编程效率
doi:10.1016/j.cell.2019.01.006


单细胞RNA测序(scRNA-seq)可揭示单个细胞在一个给定时刻表达哪些基因,并且能够提供关于细胞随时间的推移如何发生变化的大量数据。然而,scRNA-seq会破坏细胞,因此科学家们无法精确追踪细胞从一种状态转变到另一种状态时所采用的发育路径。因此,人们并未太多地了解细胞在正常胚胎发育过程中或者当从一种成熟状态重编程为一种干细胞状态时如何发生转化。

在一项新的研究中,为了解决这个问题,来自美国布罗德研究所的研究人员利用一种强大的称为“最佳运输(optimal transport)”的数学方法构建出一种称为Waddington-OT的框架。他们随后在对干细胞重编程开展的大规模scRNA-seq时间进程研究中使用这种方法来预测细胞群体如何从一种状态转变到另一种状态。它为生物界提供了新的分析能力和巨大的发育路径数据。相关研究结果在2019年2月7日的Cell期刊上,论文标题为“Optimal-Transport Analysis of Single-Cell Gene Expression Identifies Developmental Trajectories in Reprogramming”。

具体而言,这些研究人员在追踪将成熟细胞(在这项研究中,指的是小鼠成纤维细胞)重编程为诱导性多能干细胞(ipsC)的发育过程的大规模scRNA-seq研究中使用了Waddington-OT。在将Waddington-OT应用于所产生的数据集后,他们发现细胞重编程引起的发育程序和状态变化比之前认为的更加广泛。比如,在这种重编程过进展到一天半中,他们观察到这些细胞开始分为两个主要的细胞群体:一个细胞群体产生基质样细胞(支持性的结构和结缔组织细胞);另一个细胞群体经历上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT),产生类似于ipsC、神经元和胎盘细胞的细胞。此外,他们观察到这些早期的细胞命运并非是固定的:在一个细胞群体中开始发育的一些细胞随后转化为另一个细胞群体中的细胞。

在随后的实验中,这些研究人员根据Waddington-OT的预测结果,探究了将一种称为Obox6的转录因子和一种称为GDF9的细胞因子添加到重编程细胞中如何可能影响重编程效率。正如Waddington-OT所预测的那样,这两种蛋白因子增强干细胞增殖,这就表明Waddington-OT可能有机会改善这种重编程过程的效率。

9.Cell:揭示癌细胞通过劫持免疫细胞在体内扩散机制
doi:10.1016/j.cell.2018.12.038


在一项新的研究中,来自英国伦敦大学玛丽女王学院的研究人员发现了浸润性皮肤癌释放出的分子对进行健康的免疫细胞进行重编程,从而有助于这种癌症扩散。利用抑制性药物靶向这些分子可能有助于阻止这种侵袭性皮肤癌在治疗后复发。相关研究结果发表在2019年2月7日的Cell期刊上,论文标题为“Regional Activation of Myosin II in Cancer Cells Drives Tumor Progression via a Secretory Cross-Talk with the Immune Microenvironment”。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.12.038。

这些研究人员获取了小鼠和人类肿瘤样本中来自于侵袭性黑色素瘤边缘的细胞,以便研究它们产生的一种称为肌球蛋白II的蛋白的影响。他们发现,这些细胞中高水平的肌球蛋白II不仅让它们更具有迁移性,而且还触发释放对免疫系统进行重编程的化学物质。这些化学物质会影响周围健康的称为巨噬细胞的免疫细胞,并劫持它们的天然的癌症杀伤能力。这意味着这些免疫细胞并不攻击癌细胞,而是最终有助于这些癌细胞存活下来。这些化学物质中的一些还在血管中形成小孔,从而允许癌细胞逃逸到血液中并侵入身体的新部位。

论文通讯作者、伦敦大学玛丽女王学院巴茨癌症研究所的Victoria Sanz-Moreno教授说道,“这项研究强调了癌细胞为了生长和扩散如何与它们的周围环境相互作用并对它施加影响。开发靶向这些改变免疫系统的化学物质的治疗方法可能有助于阻止这种疾病的扩散。”

这些研究人员还发现富含肌球蛋白II的细胞释放的一种称为IL-1A的化学物质是让癌细胞变得更具侵袭性的关键。通过利用不同药物阻断肌球蛋白II活性,他们降低了小鼠和人肿瘤样品中黑色素瘤细胞产生的IL-1A的数量。

10.Cell:复旦和厦大联手首次开发出阻止NRAS突变黑色素瘤生长新策略
doi:10.1016/j.cell.2019.01.002


黑色素瘤是一种最致命的皮肤癌类型,因其对常规化疗的抵抗力而臭名昭著。大约25%的黑色素瘤是由NRAS基因的致癌突变驱动的,这使得它成为一种非常有吸引力的治疗靶标。然而,尽管人们进行了数十年的研究,但是目前还没有靶向NRAS的有效药物。

在一项新的研究中,来自中国复旦大学、厦门大学和美国波士顿大学医学院的研究人员首次发现了一种新的NRAS活化剂,并开发出一种特异性的抑制剂来有效地阻止NRAS突变黑色素瘤(NRAS mutant melanoma)生长。这些发现为治疗NRAS突变黑色素瘤提供了一种有希望的治疗选择。相关研究结果于2019年1月31日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Pharmacological Targeting of STK19 Inhibits Oncogenic NRAS-Driven Melanomagenesis”。

这些研究人员首先发现STK19(一种由STK19基因编码的酶)是NRAS功能的关键调节因子。然后,他们通过生化和细胞实验描述了STK19让NRAS发生磷酸化从而激活NRAS的机制。最后,他们设计出一种称为ZT-12-037-01的STK19抑制剂,它在实验性动物模型中有效地阻止了NRAS激活和NRAS突变黑色素瘤的产生。(生物谷 Bioon.com)

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